Терапевтический арсенал.

Существует много терапевтических средств, в том числе нерецептурных, которые снижают риск рака молочной железы, помогают в его лечении, и увеличивают выживаемость пациентов *. Это, например, метформин, хлорохин, аспирин, статины, циметидин, метотрексат, вальпроевая кислота, нитроксолин, кофермент Q10, бета-андреноблокаторы, дисульфирам, мебендазол, бензтропин, диклофенак и другие *. Они могут действовать как в одиночку *, так и в различных комбинациях *. При отсутствии противопоказаний, и при одобрении лечащего врача они могли бы оказать существенную помощь больному. Проблемой является неопределённость их эффективности, потому что очень мало надежд найти спонсора проведения III фазы клинических испытаний для заведомо непатентоспособных веществ.

Поэтому с формальной точки зрения, активность этих веществ против различных видов рака достаточно не изучена; так же, как и их комбинации. Успех доклинических и ограниченных клинических исследований недостаточно убедителен. А значит, нет безусловных доказательств, что альтернативные методы будут иметь успех вместо неудачи. Тем не менее, если есть безопасные средства, потенциально способные помочь в лечении рака, пациент имеет право рискнуть воспользоваться ними, не ожидая, пока их эффективность будет строго доказана клиническими испытаниями. Этих доказательств он может просто не дождаться.

Кроме того, если есть безопасные, проверенные и дешёвые способы снизить уровень воспаления, нормализовать гормональный баланс, усилить иммунитет, повысить эффективность других терапевтических средств, то есть, добиться всего того, что определяет успех лечения, то было бы просто неразумно не воспользоваться ними. Ниже будут рассмотрены некоторые клинически доказанные средства, представляющие интерес.

Эпигенетические средства.

Эпигаллокатехин-галлат (EGCG) – основной полифенол зелёного чая * *;

Одно рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы, включавшее 1'075 здоровых женщин в постменопаузе, показало, что ежедневное потребление в течение года 4 бескофеиновых капсул экстракта, содержащего 1'315 мг смешанных катехинов, в том числе 843 мг EGCG, незначительно (~5 %) снижало у молодых женщин процент маммографической плотности *.

Экстракт зелёного чая (2'175 мг, содержащий около 940 мг EGCG, что эквивалентно 8-10 чашкам зелёного чая), потребляемый ежедневно в течение месяца, показал снижение уровня маркёров пролиферации как в доброкачественных, так и в злокачественных клетках в образцах ткани молочной железы, полученных во время операции *.

Зелёный чай может улучшить состояние пациентов с раком молочной железы, находящихся под лучевой терапией. Приём 3×400 мг EGCG в капсулах в течение 2-8 недель, вызывал несколько заметных изменений маркёров, связанных с пролиферацией * *. У пациентов с раком молочной железы, получавших лучевую терапию после удаления опухоли, раствор EGCG, набрызгиваемый на поражённые участки, снижал симптомы радиационного дерматита *.

Потребление, по меньшей мере 3 чашек зелёного чая в день, значительно снижает риск рецидива рака молочной железы *, особенно у женщин, диагностированных на ранних стадиях заболевания *. У женщин с TNBC, которые регулярно пили зелёный чай в течение пяти лет после постановки диагноза, риск рецидива рака был на 46 % ниже, чем у тех, кто не пил его *.

Экспериментальные исследования предполагают синергическое взаимодействие катехинов зелёного чая с тамоксифеном или ралоксифеном в лечении ER-позитивного и ER-негативного рака молочной железы через эстроген-зависимые и эстроген-независимые механизмы *.

Дииндолилметан (DIM) – натуральное вещество широкого противоопухолевого действия. Снижает ацетилирование генов, способствующих продвижению опухоли * * * * *, препятствует связыванию сильных эстрогенов с рецепторами эстрогена (ER) *, а также помогает трансформировать более сильные виды эстрогенов в менее сильные *.

При таргетной терапии DIM усиливает действие моноклональных антител *. А у женщин с мутацией гена BRCA1, предрасполагающего к раку молочной железы, пероральный приём DIM ассоциировался с увеличением экспрессии мРНК BRCA1 в среднем на 24 % *.

Дозировка: 150-300 мг/сут DIM * *, но низкие дозировки дают слабый эффект *. DIM в виде его метаболического предшественника индол-3-карбинола (I3C, И3К) содержится в крестоцветных овощах (капуста, цветная капуста, кале, китайская капуста, зелень горчицы, перуанская мака и брюссельская капуста, а особенно брокколи). DIM жирорастворим, поэтому для улучшения усвоения его лучше смешивать с растительным маслом. Тем не менее, достижение терапевтически значимой концентрации DIM в крови за счёт потребления исключительно растительной пищи представляется затруднительным.

Сульфорафан (sulforaphane) ингибирует CSC груди в концентрациях (0,5-5 мкМ), которые примерно в 10 раз ниже, чем требуется для проявления его антипролиферативного эффекта. Мыши с привитой TNBC-опухолью (SUM159), получавшие сульфорафан (50 мг/кг внутрибрюшинно ежедневно в течение 2 недель), имели вдвое меньший рост опухоли. Более того, когда обработанную сульфорафаном опухоль перепривили новой группе мышей, она не показала роста *. Пациенты с протоковой карциномой in situ, принимавшие 3×60 мг сульфорафана в течение 2-8 недель, имели значительное снижение уровня Ki-67 – маркера пролиферации клеток *.

Мелатонин (melatonin) принимает многообразное участие в эпигенетических процессах *:
- влияет на транскрипционную активность ядерных рецепторов (ERα, GR и RAR), задействованных в регуляции роста клеток рака молочной железы;
- подавляет экспрессию генов, ответственных за локальный синтез или активацию эстрогенов, включая ароматазу;
- снижает активность теломеразы;
- модулирует клеточный цикл путём ингибирования экспрессии циклина D1;
- ослабляет нарушения циркадного ритма, которые дерегулируют белок PER2, действующий как ген-супрессор опухоли. У женщин с самым низким уровнем мелатонина наблюдаются самые высокие темпы рака молочной железы *.

У метастатических пациентов с различными видами рака в 12 % случаев наблюдался частичный ответ, и ещё в 52 % случаев наблюдалась стабилизация заболевания после добавок мелатонина (20 мг перед сном) *. Кроме того, мелатонин (3-6 мг за 1 час до отхода ко сну) субъективно улучшает у пациентов глубину и качество сна * * *.

Вальпроевая кислота способна усиливать экспрессию рецептора мелатонина in vivo *. Дозировка: до 2'000 мг/сут *.

Поражение массива опухоли.

Противоопухолевые растения.

Омела белая (Viscum album). Основным действующим веществом, содержащимся в плодах и листьях растения, является вискумин (viscumin), относящийся к рибосом-инактивирующим белкам, однако другие компоненты растения могут усиливать его действие *. Вискумин препятствует синтезу белка в поражённой ним клетке. В результате клеточного ответа на этот стресс высвобождаются цитокины, высокий уровень которых вызывает смерть раковых клеток через апоптоз *.

В одном из наиболее удачных экспериментов, пациенты получали возрастающие дозы экстракта омелы в качестве монотерапии. По результатам сонографии, через 6 месяцев общий показатель ответа составил 50 %, медианный размер опухоли уменьшился с 3 см до 1,5 см, медианная площадь – с 8 см2 до 3 см2, при этом у 8 % пациентов наблюдалась полная ремиссия. Степень развития заболевания по гистологической оценке снизилась у пациентов на одну стадию – с III до II и с I до 0, однако о дозировке экстракта в данном отчёте не сообщалось *. В другой публикации того же автора сообщалось, что среднесуточная дозировка подкожных инъекций экстракта для пациентов с IV стадией заболевания плавно увеличивалась от 0,02 до 20 мг (до 8 ампул) в течение полугода при постоянном контроле формулы крови *. Здесь у 77 % больных улучшилось качество жизни – нормализовался сон, уменьшились боль и депрессия, снизились опухолевые маркёры.

В остальных случаях результаты были более скромными. Пациенты с неметастатическим раком молочной железы, получавшие подкожные инъекции экстракта омелы (от 0,01 до 5 мг Iscador®, от 1 до 50 мг Helixor®) 3 раза в неделю на протяжении 18 недель химиотерапии, имели тенденцию к уменьшению нейтропении, улучшению показателей боли и аппетита *, а также заметное ослабление негативных побочных реакций, вызванных основными химиопрепаратами *. Проспективные исследования показывают 40 %-ное увеличение времени выживания больных, получавших дополнительную терапию Iscador *, а также увеличение времени до рецидивов и метастазов – как лимфатических, так и отдалённых *. Основными побочными эффектами терапии омелой были местные реакции в зоне инъекции.

В обзоре 26 рандомизированных клинических исследований, 22 подтвердили пользу применения экстракта омелы *. Стандартизированный водный экстракт омелы, вводимый подкожно два раза в неделю в течение 15 недель подряд, смягчал побочные последствия химиотерапии и улучшал качество жизни больных с раком молочной железы, яичников и немелкоклеточного рака лёгких * *. Для практического применения лучше брать готовые стандартизованные экстракты, а не использовать самодельные водные (100 мг/кг). Для приготовления чайного напитка с целью снижения артериального давления берут 10 г сухого сырья в день *.

Шлемник байкальский (Scutellaria baicalensis). Растение содержит несколько высокоактивных химических соединений, таких как апигенин, вогонин, байкалин и байкалеин, однако цельный экстракт растения демонстрирует более сильное цитотоксическое действие, чем любое из них в одиночку. Биоактивные вещества шлемника снижают окислительный стресс, ингибируют β-глюкуронидазу, подавляют рост, инвазию, адгезию и миграцию раковых клеток.

В одном клиническом исследовании лечение пациентов с метастатическим раком молочной железы состояло из 350 мл/сут перорального применения водного экстракта надземной части шлемника (Scutellaria barbata) в качестве монотерапии. Такая дозировка составляет четверть от максимально толерантной. Упрощённо, экстракт готовился так: 180 г порошка сырья настаивались в 1'800 мл воды при температуре 70 °С в течение 1 часа, затем отцеженный раствор упаривался в 5 раз по объёму – до 350 мл и сохранялся в холодильнике при +4 °С. В результате приёма экстракта у 28 % пациентов наблюдалась стабилизация заболевания в течение 180 дней; а у некоторых наблюдалась незначительная регрессия первичной опухоли *. Чем больше было предварительных курсов химиотерапии, тем хуже был ответ на данное лечение. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включали: тошноту (38%), диарею (24%), головную боль (19%), метеоризм (14%), рвоту (10%), запор (10%) и усталость (10%) *.

Трутовик разноцветный (Coriolus versicolor) содержит полисахарид-пептид (polysaccharide peptide, PSP), использующийся в Японии при терапии рака молочной железы. Хотя в качестве дополнительного лечения приём PSP внутрь позволяет усилить врождённый иммунитет и действие химиотерапии, он редко когда эффективен сам по себе. Дозировка, применявшаяся в клинических исследованиях: 3×340 мг в течение 4 недель *.

Шалфей краснокорневищный (Salvia Miltiorrhiza), обладающий сосудорасширяющим и антиоксидантным эффектами; и Трутовик разноцветный, модулирующий различные иммунологические функции, действуя совместно, улучшают иммунные маркёры у пациентов с I-III стадиями неметастатического рака молочной железы, завершивших противораковое лечение в течение последних 3 лет.

Ежедневный приём пациентами капсул с трутовиком (50 мг/кг) и шалфеем (20 мг/кг) в течение 6 месяцев, заметно улучшал их иммунологический профиль. Количество Т-хелперных лимфоцитов (CD4+); соотношение Т-хелперов к Т-супрессорам; соотношение Т-хелперов к цитотоксическим лимфоцитам (CD4+/CD8+); а также процент и количество В-лимфоцитов были значительно повышены; в то время как концентрация растворимого рецептора интерлейкина (sIL-2R) в плазме была значительно снижена *. Показатели качества жизни, такие как степень усталости, характер сна, аппетит, стул и эмоциональный статус у пациентов также были значительно улучшены.

Ашвагандха (Withania somnifera) содержит витаферин (withaferin А), проявляющий избирательную цитотоксичность против ERα-положительных раковых клеток *. Водный экстракт или порошок корня способен усиливать терапевтическое действие как лучевой терапии *, увеличивая дисфункцию митохондрий и повышая уровень оксидантов в раковых клетках *; так и химиотерапии, улучшая иммунную функцию * *.

В одном исследовании порошок корня растения (3×2 г) давали пациентам с раком молочной железы II и III стадии на протяжении всего курса химиотерапии (всего 6 циклов). В экспериментальной группе показатели усталости пациентов были улучшены, а общая 2-летняя выживаемость в течение 24 месяцев составила 72 % против 56 % в контрольной группе *.

Алоэ вера (Aloe vera) проявляет противоопухолевую активность, как минимум, тремя различными механизмами – антипролиферативным, иммуностимулирующим и антиоксидантным.

У пациентов с метастатическими опухолями ежедневный приём микстуры Aloe arborescens (3×10 мл) в качестве дополнения к химиотерапии значительно увеличивал как процент объективных регрессий опухоли, так и 3-летнюю выживаемость по сравнению с пациентами, не принимавшими алоэ *. Микстура состояла из 300 г свежих листьев алоэ с добавлением 500 г мёда и 40 мл 40 %-ного алкоголя в качестве консерванта.

Несмотря на многовековую практику алоэ в народной медицине, FDA расценивает его как возможный канцероген группы 2B * в отношении кишечника и печени, что не даёт возможности применения его высоких доз длительное время.

Кошачий коготь (Uncaria tomentosa и Uncaria guianensis), он же Уна де Гато.

В одном из клинических исследований участвовали пациенты с инвазивным протоковым раком II стадии, которые проходили курс комбинированного лечения FAC (фторурацил/доксорубицин/циклофосфамид). Здесь экспериментальная группа получала химиотерапию плюс сухой водно-спиртовой экстракт растения (3×100 мг), а контрольная группа – только химиотерапию *. Приём экстракта значительно увеличивал количество нейтрофилов, а также обеспечивал защитный эффект в отношении молекулы ДНК. Эти эффекты были подтверждены в клиническом исследовании здоровых добровольцев *.

В ещё одном исследовании пациенты с запущеными солидными опухолями, у которых не было никаких других дальнейших вариантов лечения, принимали сухой стандартизованный экстракт коры корня растения (3×100 мг). Лечение улучшило общее качество жизни пациентов и их социальное функционирование, а у 8 % пациентов болезнь стабилизировалась в течение 8 месяцев приёма препарата *.

Нерецептурные средства.

Не менее 235 лекарств, уже применяемых для лечения других болезней, были определены в качестве кандидатов для борьбы с раком в рамках проекта ReDO (Repurposing Drugs in Oncology) *. Три четверти из них – непатентованые средства. Многие из них могут быть перепрофилированы для борьбы против рака молочной железы. Хотя клинических испытаний в отношении них до сих пор не проведено, все они остаются потенциально перспективными.

Мебендазол (mebendazole) *, а также другие противопаразитарные средства группы бензимидазола – фенбендазол (fenbendazole), альбендазол (albendazole), флюбендазол (flubendazole). Их терапевтическое действие основано, главным образом, на подавлении процесса деления клеток путём предотвращения полимеризации тубулина, подобно тому, как это делают винкаалкалоды *. Однако сообщалось и о других механизмах *. Побочные эффекты могут быть подобными обычной химиотерапии.

Имеются всего два сообщения об успехах применения мебендазола опухолевыми пациентами * *. Но результаты клинических исследований пока не опубликованы. Дозировка: от 100 до 500 мг/сут в виде жевательных таблеток. Комбинация мебендазола с циметидином повышает его уровень в плазме *.

Предполагается, что противоопухолевое действие мебендазола может быть улучшено при помощи следующих средств: метформин *, итракозанол, диклофенак * и целекоксиб, хлорохины *, кларитромицин, лозартан, таксаны и винкаалкалоиды *, а также альбендазол и другие бензимидазолы *.

Мебендазол отвечает многим характеристикам, желательным для повторно используемого лекарственного средства: хороший и доказанный профиль токсичности, фармакокинетика, позволяющая достигать терапевтических концентраций в месте заболевания, простота введения и низкая цена.

Циметидин (cimetidine) * – препарат, применяющийся при болезнях ЖКТ. Он понижает кислотность желудка путём снижения производства соляной кислоты, а также снижает активность пепсина – фермента, расщепляющего белки. Противоопухолевое действие циметидина обусловлено четырьмя различными механизмами: антипролиферативное *, иммуномодулирующее * *, антиангиогенное * и антиадгезионное *.

У пациентов с раком толстой кишки, получавших циметидин (2×400 мг перорально) в течение не менее 5 предоперационных дней, затем внутривенно в течение 2 послеоперационных дней, не наблюдалось значительного снижения ни пролиферации лимфоцитов, ни клеточного иммунитета *. В последующие 3 года выживаемость пациентов, примавших циметидин, была значительно выше * *. Успехи монотерапии циметидином других видов рака были намного скромнее; в большинстве случаев успех сопутствовал комбинации циметидина с другими терапиями.

Результаты клинических исследований показывают значительное улучшение выживаемости пациентов с раком прямой и толстой кишки, получавших циметидин (перорально 800 мг/сут) и 5-фторурацил (перорально 200 мг/сут). В группе, получавшей циметидин в течение года, 10-летняя выживаемость составила 84,6 %, а в группе, получавшей только 5-фторурацил – 49,8 % *. Тем не менее, имеются данные, что более длительный период приёма блокаторов соляной кислоты может увеличивать риск рака ЖКТ.

Предполагается, что циметидин будет хорошо сочетаться с метформином, аспирином, интракозанолом, диклофенаком, мебендазолом, хлорохинами.

Итракозанол (itraconazole) * – распространённый противогрибковый препарат. Он действует путём нарушения целостности мембран грибковых клеток, содержащих эргостерол вместо холестерина, содержащегося в клетках человека. Итраконазол проявляет антиангиогенную активность * и может ингибировать сигнальный путь Hedgehog *, а также может вызывать остановку роста путём аутофагии *. Кроме того, итракозанол способен бороться против множественной лекарственной устойчивости путём подавления АВС-транспортёров – Р-гликопротеина (ABCB1) * и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) *.

У пациентов с TNBC добавки 400 мг итракозанола в течение двухнедельного цикла терапии доцетаксел/карбоплатин/гемцитабин, вводимые вводимые 2 дня до химиотерапии и 2 дня после неё, дали терапевтический ответ в 62 % всех случаев, причём в 23 % – полный ответ *. Длительный приём итракозанола допускается при пероральной дозировке 100-200 мг. Терапевтический ответ у пациентов с метастатическим раком молочной железы оказался не слишком высокий: из 13 подопытных пациентов, у 1 наблюдался частичный ответ, у 3 – стабилизация заболевания, и у 9 – прогрессирование *.

Предполагается, что интаконазол будет хорошо сочетаться со следующими препаратами: флувастатин, мебендазол, дисульфирам, метотрексат, циметидин, целекоксиб.

Пропранолол (propranolol) * – бета-адреноблокатор, обычно используемый при гипертонии (80-240 мг/сут). Он проявляет способность подавлять пролиферацию, инвазию и метастазирование раковых клеток. Кроме того, пропранолол обостряет чувствительность раковых клеток к некоторым препаратам химиотерапии, в том числе к трастузумабу *.

Длительный приём женщинами пропранолола в связи с другими заболеваниями, значительное снижает у них риск развития и смертности от рака молочной железы * *. Использование бета-блокаторов после постановки диагноза ассоциируется с 10 %-ным снижением риска смертности от рака молочной железы и от всех причин *.

Кларитромицин (clarithromycin) * – макролидный антибиотик широкого противомикробного спектра действия, подавляющий синтез белка у бактерий.

Кларитромицин (500 мг/сут) помогает ослабить воспалительные и инфекционные осложнения после проведенной операции, вследствие чего потенциально может снизиться возможность метастазирования, и увеличиться выживаемость пациентов *. В то же время приём кларитромицина во время лучевой или химиотерапии не находит консенсуса из-за его способности подавлять аутофагию.

Ожидается синергичность действия кларитромицина с дексаметазоном и НПВП (диклофенак, кеторолак).

Диклофенак (diclofenac) * и кеторолак, как другие НПВП, проявляют определённое противоопухолевое действие.

Пациенты, получавшие диклофенак (75 мг/сут) или кеторолак (20-30 мг/сут) перед операцией, показали значительное улучшение безрецидивной выживаемости (до 43 %) и общей выживаемости по сравнению с пациентами, не получавшими НПВП *. Диклофенак или индометацин помогают также восстанавливать у пациентов с раком молочной железы нарушение функции лимфоцитов, вызванное лучевой терапией, что может увеличить показатели выживаемости *.

Траниласт (tranilast) * – антифиброзный и антигистаминный препарат. Трёхнедельные инъекции траниласта мышам с имплантироваными высокометастатическими клетками 4T1 показали снижение роста первичной опухоли до 50 % и снижение метастазирования в лёгкие более чем на 90 % *. Аналогичный эффект наблюдался в случае имплантирования человеческих клеток TNBC (MDA-MB-231) *. В последнем случае, траниласт способен нормализовывать микроокружение опухоли за счёт улучшения иммунной функции, а также уменьшения чрезмерной проницаемости опухолевых сосудов или восстановления сжатых сосудов *.

Пероральный приём траниласта (300 мг/сут) улучшал терапевтические показатели у пациентов с раком простаты* *. Тем не менее, сообщений о результатах клинических исследований с участием больных с раком молочной железы пока нет.

Нитроглицерин (nitroglycerin) улучшает обеспечение тканей кислородом *. Подъязычное введение действует не более 30 минут, поэтому для более длительного действия нитроглицерина применяют трансдермальное введение с использованием пластырей (0,033 мг/ч) или мази.

У пациентов, перенесших удаление молочной железы с одновременной её реконструкцией, нанесение нитроглицериновой мази (15-45 г) приводило к значительному уменьшению некроза кожного лоскута * *.

СЭФ (селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5) *, такие как силденафил (виагра), тадалафил и варденафил, используются при лечении эректильной дисфункции. В онкологии они могут быть полезны благодаря способности усиливать кровоток, а также благодаря мощным иммуномодулирующим свойствам. СЭФ изменяют микроокружение опухоли, подавляя функцию клеток-супрессоров, полученных из миелоидных клеток *.

Комбинация силденафила (60 мг/сут) с целекоксибом убивает раковые клетки различных типов опухолей, включая CSC, посредством активации пути рецептора смерти CD95, генерации активных форм кислорода и дисфункции митохондрий *. Тадалафил (20 мг/сут) в течение 10 дней усиливает иммунный ответ, увеличивая количество Т-клеток в среднем в 2,2 раза по сравнению с контрольными пациентами *.

Верапамил (verapamil) – антигипертензивное средство, блокирующее кальциевые каналы клеточной мембраны.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы верапамил (1'200 мг/сут) усиливает химиотерапевтический эффект паклитаксела * и эпирубицина *.

Поражение опухолеинициирующих клеток.

Фенотипически слабое место раковых стволовых клеток – это сильная зависимость от увеличения митохондриальной массы, обеспечивающей им выживание и экспансию. Существует несколько классов одобренных FDA антибиотиков, побочным эффектом которых является подавление производства митохондрий, что можно использовать как основной эффект *. Это, например, эритромицины, тетрациклины, глицициклины, некоторые антипаразитарные препараты и хлорамфеникол. Многие из этих препаратов нетоксичны для нормальных клеток, что, скорее всего, не будет вызывать негативных побочных эффектов.

Салиномицин (salinomycin) – ионофорный антибиотик, эффективный против грамположительных бактерий. Ионофоры нарушают ионный транспорт через клеточную мембрану, вызывая внутри клетки избыток кальция и недостаток калия, что приводит к клеточной смерти паразитов *. В клиническую практику салиномицин не был допущен из-за высокой токсичности, однако широко используется в для борьбы против кокцидоза у птиц. Другим перспективным ионофорным антибиотиком является монензин (monensin).

Салиномицин проявляет широкий спектр терапевтического действия против рака * *. Он эффективно воздействует и на обычные раковые клетки *, и на раковые клетки с высокой степенью множественной лекарственной устойчивости * и устойчивостью к апоптозу *, и на CSC *.

Салиномицин in vitro подавлял экспрессию генов, которые способствуют образованию опухолевых сфер * и активировал гены, участвующие в дифференцировке эпителия молочной железы *. Он также подавлял экспрессию генов, которые обратно коррелируют с общей выживаемостью пациентов с раком молочной железы * *. Салиномицин вызывает апоптоз в раковых клетках независимо от статуса р53, Bcl2 или белка множественной лекарственной устойчивости, а также независимо от остановки клеточного цикла и активации каспазы *.

Некоторые исследования показали, что салиномицин ингибирует пролиферацию CSC через сигнальный путь Wnt/β-катенин *, вызывает апоптоз через накопление активных форм кислорода * *, активирует аутофагию *, способствует утечке ионов кальция из ER *, а ионов калия из клеток и митохондрий *, а также ингибирует окислительное фосфорилирование. Салиномицин является мощным ингибитором ABC-транспортёра MDR1 в различных типах раковых клетках * *. Ингибируя независимую от лиганда активацию ERα, салиномицин вызывает дополнительную цитотоксичность в клетках, чувствительных к тамоксифену, а также в резистентных линиях клеток А-люминального рака молочной железы *.

Молекула салиномицина липофильна, и имеет низкую биодоступность: до 80 % перорально принятого салиномицина выводится с калом. Приём антибиотика внутрь наверняка вызовет нарушение сложившегося баланса кишечной микрофлоры. Поэтому для борьбы против опухоли инъекции более эффективны. Внутрибрюшинные инъекции салиномицина (10 мг/кг в течение 3 недель; 8 мг/кг в течение 6 недель и 7,5 мг/кг в течение 6 недель) значительно задерживали рост привитой мышам опухоли простаты (РС-3) *, гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) * и HER2-позитивной опухоли молочной железы (BT-474) * соответственно. Даже небольшие дозы салиномицина (экв. 40 мг/сут) значительно снижали у мышей метастатическую способность привитых раковых клеток молочной железы *.
У мышей с привитой опухолью молочной железы, получавших салиномицин (5 мг/кг внутрибрюшинно в течение 27 дней), наблюдалась такая же эффективность подавления опухоли, как и у мышей, получавшими паклитаксел, но при меньшем числе признаков метастазов *. В опытах на мышах с привитой гепатоцеллюлярной карциномой, салиномицин (8 мг/кг внутрибрюшинно в течение 35 дней) снижал объём опухоли в 30 раз *.

Внутривенное введение салиномицина (200-250 мкг/кг каждый второй день в течение трёх недель) приводило к частичной регрессии опухолевых метастазов у пациентов с метастатическим раком молочной железы, яичников и головы и шеи *. Незначительными острыми побочными эффектами были тахикардия и лёгкий тремор в течение 30-60 минут после введения. EFSA считает приемлемым ежедневное потребление (ADI) салиномицина до 5  мкг/кг. Более высокие дозы (1 мг/кг), принимаемые системно, крайне опасны и вызывают тяжёлые острую и хроническую общую токсичность *.

Комбинации салиномицина с другими химическими веществами могут усиливать действие салиномицина, позволяя снизить его дозировку. В исследованиях in vitro было доказана синергичность комбинации с метформином *, ресвератролом * *, темозоломидом *, вальпроатом *, дихлорацетатом *, хлорохином *. Салиномицин также усиливает действие таких препаратов химиотерапии, как 5-фторурацил *, гемцитабин *, доксорубицин *, этопозид *, цисплатин *, паклитаксел *, тамоксифен * и трастузумаб *. Несмотря на успешные опыты с использованием животных, клинические испытания салиномицина против опухоли пока не проведены, и не видно никакой заинтересованности в их проведении.

Доксициклин (doxycycline) – антибиотик тетрациклиновой группы широкого спектра действия, препятствующий образованию новых митохондрий, что существенно ослабляет жизнеспособность гликолитических клеток *. В отличие от салиномицина, он более 50 лет успешно применяется в клинике. При стандартной дозе 200 мг/сут, доксициклин проявляет минимальные побочные эффекты. Он обладает отличной фармакокинетикой, длительным периодом полувыведения из сыворотки (18-22 ч), и почти полным усвоением при пероральном применении.

Доксициклин эффективно подавляет митохондриальное дыхание. Комбинация ингибитора аэробного дыхания (доксициклин) с ингибиторами анаэробного дыхания (высокодозовый витамин C) действует синергично, успешно поражая CSC молочной железы in vitro *. Тройная комбинация – доксициклин (1 мкМ), азитромицин (1 мкМ), и витамин C (250 мкМ) действует ещё более токсично для CSC, снижая in vitro возможность образование маммосфер в 10 раз по сравнению с контролем. В то время как доксициклин поражает малую митохондриальную рибосому, азитромицин – большую *. К сожалению, сообщений о клинических исследованиях этой терапии не обнаружено.

Предварительная 14-дневная терапия доксициклином (2×100 мг/сут) перед операцией по удалению ранней злокачественной опухоли груди (ER, ER+ и HER2+), привела к значительному снижению количества CSC у 90 % участников клинического исследования. Снижение опухолевого маркера CD44 составило в среднем около 40 % (18-67 %). Пациенты с HER2+-подтипом более, чем наполовину, снизили показатель ещё одного маркера стволовых клеток – ALDH1 *.

Хотя в этом клиническом исследовании не принимали пациенты с тройным негативным раком молочной железы, доклинические результаты показывают, что доксициклин снижает маркер ALDH1 также в CSC и этого типа рака *, что выглядит весьма обнадёживающе. Кроме того, сообщалось, что доксициклин вдвое снижал in vitro уровни экспрессии и других «стволовых» маркеров (Oct4, Sox2, Nanog и CD44) *.

Дисульфирам (disulfiram), он же антабус – препарат, более полувека применяемый для отвращения от алкоголя. Дисульфирам подавляет способность внутриклеточного фермента альдегиддегидрогеназа к детоксикации, что снижает лекарственную устойчивость раковых клеток. Добавка меди к дисульфираму значительно повышает его противоопухолевую эффективность.

Высокопроизводительный скрининг определил дисульфирам в качестве потенциального терапевтического средства для клеток всех линий TNBC *. Мыши с привитой опухолью лёгких, получавшие дисульфирам (экв. 17 мг/кг внутрь в течение 2 месяцев), на треть замедляли рост раковой опухоли лёгких *. Пациенты с раком молочной железы, получавшие химиотерапию одновременно с метаболитом дисульфирама (sodium dithiocarb), улучшили показатели выживаемости в сравнении с группой плацебо *.

Третиноин (альфа-ретиноевая кислота, ATRA) влияет на множественные сигнальные пути, связанные с поддержанием стволовых клеток, дифференцировкой клеток и развитием органов. Экспрессивный анализ микрочипов выявил около 350 генов, которые были изменены под действием ATRA. Сигнальный путь Notch был наиболее заметным из этих путей *. Мыши с инплантированными нейросферами, получавшие ATRA (1,5 мкг/кг, 12 дней внутрибрюшинно), на три четверти уменьшили темпы роста опухоли и наполовину увеличили медианную выживаемость по сравнению с контрольными мышами.

В опытах на мышах с привитой опухолью головы и шеи, ATRA (внутрибрюшинно 0,2 мг/сут на протяжении 21 дня) в 4 раза снижала рост объёма опухоли по сравнению с контролем *. Эквивалентная человеческая дозировка составит 65 мг/сут.

Ежедневный приём третионина (150 мг/м2 внутрь через одну неделю на протяжении 7 недель) одновременно с тамоксифеном обеспечил в течение последующих 6 месяцев стабилизацию заболевания у 7 из 18 испытуемых пациентов с запущенным ER+-раком молочной железы *. Из 15 пациентов, оцененных как имеющих резистентность к тамоксифену, стабилизация заболевания произошла у пяти.

При метастатическом раке молочной железы, ATRA, вводимая перорально в дозе по 50 мг/м2 трижды в день в течение 14 последовательных дней 21-дневного цикла, обеспечила стабилизацию заболевания у 2 человек *. Между тем, монотерапия ATRA может вызвать устойчивость против неё раковых клеток. Физиологически приемлемая доза: 300 мг/сут *, однако приём ATRA не должен быть продолжительным, чтобы не вызвать хроническую токсичность.

Артемизинин (artemisinin) и его производные считаются перспективным направлением дополнительной медицины. Опыты in vitro показывают высокую противоопухолевую эффективность артемизиновых соединений, которые действуют путём производства внутри клетки высоких концентраций свободных радикалов.

Тем не менее, клинические отчёты применения артемизинов ограничены, а их результаты показывают скромные результаты.

Пациенты с запущенным раком шейки матки за 28 дней лечения артенимолом (до 200 мг/сут) улучшили клинические симптомы заболевания и вдвое подняли показатели выживаемости по сравнению с ожидаемыми *.

Артесунат – артемизиновый препарат для лечения малярии, применявшийся перед операцией на толстом кишечнике (200 мг/сут в течение 14 дней) уменьшал частоту рецидивов рака, и на 7 % увеличивал показатели апоптоза раковых клеток *.

Внутривенные инъекции артесуната (120 мг/сут в течение 8 суток) дополнительно к комбинации винорелбин/цисплатин при запущенном немелкоклеточном раке лёгких незначительно (на 15 %) улучшали краткосрочную выживаемость *.

Безопасная оральная доза артесуната при запущенном раке молочной железы, в качестве дополнения к химиотерапии, составляет 200 мг/сут в течение 4 недель *. Максимальная переносимая внутривенная доза составляет 18 мг на 1 кг массы тела, при этом у некоторых пациентов с распространёнными опухолями наблюдалась стабилизация заболевания *.

В то же время, опыт лечения малярии при помощи артемизиновых производных показывает, что раковые клетки способны вырабатывать устойчивость против этой терапии.

Метформин (metformin) – диметилбигуанид из Козлятника лекарственного (Galega officinalis) *, дешёвое и широко используемое диабетиками средство для снижения уровня глюкозы в крови. Примечательно, что метформин вызывает заметное снижение уровня глюкозы при её избытке, что наблюдается при диабете II типа, но при нормальном уровне глюкозы этот эффект очень незначительный.

Метформин может действовать против опухоли непосредственно – активируя метаболический регулятор использования и сохранения клеточной энергии (AMPK) *, и косвенно – подавляя экспрессию про-опухолевых генов *. AMPK является датчиком уровня клеточной энергии; он активируется в ситуациях истощения внутриклеточной энергии, таких как гипоксия и гипогликемия, или в ситуациях повышенной потребности в АТФ, таких как мышечная нагрузка или голод. Таким образом, активация AMPK стимулирует потребление энергии (пищи) и уменьшает её расход (термогенез). Метформин активирует AMPK через подавление дыхательной цепи митохондрий *.

В скелетных мышцах активация AMPK приводит к увеличению поглощения глюкозы, повышенной чувствительности к инсулину и окислению жирных кислот. В печени активация AMPK приводит к усилению окисления жирных кислот и снижению выработки глюкозы, холестерина и триглицеридов *. Вызываемое метформином энергетическое ограничение клеток вызывает физиологические эффекты, подобные пищевому голоданию. Активация AMPK вынуждает клетки вырабатывать энергию в ущерб их росту и подвижности, что способствует снижению пролиферации и метастазирования опухолевых клеток. Кроме того, активированный AMPK подавляет ароматазу, что снижает эстрогенную нагрузку на ткани молочной железы *.

У диабетиков, принимающих стандартные дозы метформина (1'500-2'250 мг/сут), значительно снижается риск рака * * * * и уровень смертности от всех причин * *. Однако этот эффект проявляется лишь при длительном применении метформина *.

Мыши с привитыми опухолями молочной железы (BT-474 и MDA-MB-231), получавшие метформин (100 мг в человеческом эквиваленте) одновременно с доксорубицином, демонстрировали регрессию опухоли *.

Комбинация доксорубицина, поражающего обычные раковые клетки с метформином, поражающего стволовые раковые клетки, in vitro снижает способность образовывать маммосферы всех подтипов опухоли, хотя с меньшим успехом для TNBC. В то время как один доксорубицин вызывает только 2-кратное уменьшение роста объёма опухоли, а один метформин оказывает незначительное влияние на её рост, комбинация обоих веществ практически остановила рост привитой опухоли у мышей. Животные оставались в состоянии ремиссии ещё, по меньшей мере, 60 дней после окончания комбинаторного лечения, что в человеческом эквиваленте составит около 6 лет. В то же время, после монотерапии доксорубицином, рост опухоли через 3 недели возобновлялся с той же скоростью, что и до лечения *.

Комбинация метформина с доксорубицином позволяет в 4 раза снизить дозу последнего с равнозначным эффектом регрессии опухоли и показателем безрецидивной выживаемости у подопытных животных. Избирательное уничтожение CSC происходило при уровне потребления метформина, который назначается для лечения диабета II типа (примерно 1'500 мг/сут) *. Пероральное применение было так же эффективно, как и внутрибрюшинные инъекции.

Метформин снижает циркулирующие уровни андрогена и эстрогена у женщин с раком молочной железы. Женщины, получавшие 1'500 мг/сут метформина, показали значительное снижение свободного тестостерона (-29 %) и, соответственно, эстрадиола (-38 %) *.

При HER2-зависимых опухолях метформин помогает решению двух проблем: поражение химиопрепаратами сердечной мышцы и противодействие лекарственной устойчивости *. При низких концентрациях метформина (в диапазоне микромолей), блокируется только активность тирозинкиназы HER2 *, а при высоких концентрациях (в диапазоне миллимолей), подавляется экспрессия белка HER2 *. На экспрессию генов в HER2-позитивных и HER2-негативных клеточных линиях метформин оказывает различное действие *. В HER2-позитивных линиях рака молочной железы, метформин уменьшает экспрессию генов, связанных с митозом. А в HER2-позитивных линиях он избыточно экспрессирует гены, участвующие в апоптозе. Сообщалось также, что метформин действует синергично с анти-HER2 моноклональными антителами (трастузумаб), подавляя самообновление и пролиферацию устойчивых к трастузумабу стволовых клеток рака молочной железы *.

Метформин вызывает значительно большее подавление пролиферации и клоногености в устойчивых к трастузумабу сублиниях (BT-474-HR20, SKBr3-R20), чем в чувствительных к нему сублиниях (BT-474 и SKBr-3) *. Кроме того, метформин может также участвовать в регулировании опухолеинициирующих клеток молочной железы * * *, в том числе, в устойчивых к трастузумабу HER2+-опухолях *. Метформин способен уменьшать жизнеспособность и миграцию ER+ клеточной линии (MCF-7) при более низких концентрациях, чем аспирин *. Особенно чувствительны к метформину опухоли с потерей функции р53 *.

Дозировка: 500-1'000 мг/сут внутрь, но не более 1'500 мг/сут без предписания врача *. Метформин не метаболизируется, и выводится с мочой в неизменённом виде *.

Тем не менее, как и другие терапевтические вещества, метформин при хроническом воздействии приводит в конечном итоге к лекарственной устойчивости раковых клеток, что связано с повышением уровня PGC-1α * – ключевого регулятора энергетического метаболизма клеток. Устойчивые к метформину клетки способны для генерации энергии переключаться от окислительного метаболизма к гликолизу и метаболизму глютамина. Комбинация метформина с ингибиторами гликолиза было бы лучшей стратегией * *, поскольку поскольку лишение глюкозы обработанных метформином раковых клеток молочной железы приводит к почти полной их гибели даже в присутствии резервного источника энергии – глютамина *.

Статины (statins) блокируют фермент, который печень использует для производства холестерина, что приводит к снижению уровня холестерина в крови. Поскольку холестерин участвует во многих биохимических процессах, длительный приём статинов неблагоприятен для здоровья. В то же время, некоторые опухолевые клетки требуют повышенной активности тех же ферментных путей, которые участвуют в выработке холестерина, и статины блокируют производство этих молекулярных элементов, задерживая развитие опухоли *.

При раке молочной железы длительное применение статинов способно снизить смертность от 16 % * до 30 %, а вероятность рецидива – до 36 % *. Таким образом, при опухолях кратковременное применение статинов может быть оправдано в тех случаях, когда их положительные эффекты способны перевешивать отрицательные. В число отрицательных входит, например, подавление синтеза кофермента CoQ10.

Жирорастворимые статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин) показывают лучшие результаты, чем водорастворимые (правастатин, розувастатин, флувастатин) * *. Пока не существует конкретных руководств, регламентирующих дозировку и продолжительность использования статинов в качестве дополнительного лечения; однако аторвастатин, видимо, можно применять в дозировке 20-80 мг/сут.

Пиперин (piperine) блокирует откачку химиотерапевтических средств из раковых клеток через мембранный транспортёр ABCB1. Он действует как эффективный натуральный усилитель биодоступности (bioenhancer) химиотерапевтических средств *, и способен увеличивать биодоступность различных (но не всех) лекарств от 30 до 200 % *. Пиперин обостряет чувствительность раковых клеток HER2+ к паклитакселу *, а также является наиболее успешным усилителем эффективности проапоптотической терапии с использованием TNF-лиганда в TNBC-клетках *.

Пиперин (0,2 мг/кг), инъекцируемый внутрь TNBC-опухоли через день, в 2 раза снижал скорость её роста у мышей *. Кроме того, пиперин подавляет пролиферацию опухолей молочной железы через митохондриальный путь. При лучевой терапии пиперин усиливает цитотоксичность клеток, вызванную γ-излучением.

Иммуномодуляторы.

Бета-глюкан (β-glucan) – класс полисахаридов, который считается одним из самых сильных натуральных модуляторов как врождённого иммунитета, так и, в меньшей степени, приобретённого. Болезнетворные агенты (бактерии, грибы и простейшие) содержат на своей поверхности специфические полисахариды, которые являются своеобразной меткой патогенов. Попадая в кровь, полисахариды бета-глюканов имитируют чужеродное вторжение, что активирует у пациентов производство и активность иммунных клеток, таких как моноциты/макрофаги *.

Бета-глюкан значительно снижает число послеоперационных инфекций, существенно усиливает действие химиотерапии * * и антибиотиков, а также помогает лучше справиться с последствиями лучевой терапии *, ускоряя восстановление тромбоцитов и белых клеток иммунной системы. Хотя сами по себе бета-глюканы могут не показывать сильного противоопухолевого эффекта, они способны значительно усиливать действие других иммуномодуляторов, а также моноклональных антител, таких как трастузумаб.

Помимо иммуномодуляции, бета-глюкан подавляет активность фермента ароматаза *, который может играть значительную роль в пролиферации гормоночувствительных клеток, увеличивая количество эстрогена в ущерб андрогену. При карциноме молочной железы бета-глюкан по антиэстрогенному эффекту может соответствовать 4-недельному лечению таким ингибитором эстрогена, как тамоксифен *.

Хотя бета-глюканы быстро всасываются в кровь после приёма внутрь (а особенно – при подъязычном приёме), скорость их метаболизма остаётся неясной. Поэтому их лучше принимать не реже 3 раз в сутки.

Ферментированные рисовые отруби. Потребление ферментированных рисовых отрубей увеличивает активность клеток натуральных киллеров (NK-клеток) и уровень дендритных клеток в крови *. У пациентов с раком печени, принимающих 1 г/сут рисовые отруби, двухлетняя выживаемость составила 35 % против 6,7 % у пациентов, получавших только обычные методы лечения *. Оболочка чёрного риса содержит вещества, которые могут особенно полезны при HER2-подтипе опухоли молочной железы.
Дозировка: от 200 мг/сутки.

Грибы. Высокое потребление с пищей грибного бета-глюкана значительно снижало риск рака грудной железы у женщин в пременопаузе *. Ежедневное потребление в течение 4 недель 5-10 г порошка сухих грибов Шиитаке (Lentinus edodes) значительно увеличивало производство и активность Т-клеток и NK-клеток *.
Экстракт * гриба Майтаке (Grifola frondosa) в дозировке около 700 мг/сут увеличивал количество и активность NK-клеток и некоторых типов Т-клеток у пациентов с раком молочной железы *.
Экстракт Трутовика многоцветного (Trametes versicolor) в дозировке 6-9 г/сут * и его комбинация с Шалфеем (Salvia miltiorrhiza) * оказывает подобное действие.
Полисахариды гриба Рейши, он же Линчжи (Ganoderma lucidum), принимаемые трижды в день по 1'800 мг в течение 12 недель, по сравнению с начальным уровнем значительно увеличивали активность NK-клеток у больных с терминальным раком *.

Стандартизированные добавки бета-глюкана легкодоступны, однако при выборе товара следует обратить внимание на два момента. Размеры частиц бета-глюкана должны находиться в диапазоне от 1 до 20 мкм. Эти значения соответствуют размеру наиболее часто встречающихся патогенных микроорганизмов; кроме того, они быстрее всасывается после приёма внутрь. Далее, следует убедиться в прилагаемой инструкции, что это именно 1,3/1,6-D-бета-глюкан (Glucasan™, шизофилан, лентинан и т.п.), и что фактическая дозировка соответствует заявленной (что случается далеко не всегда).
У женщин с раком груди, проходящих химиотерапию, приём 20 мг/сут растворимого бета-глюкана в течение 21 дня, позволил обеспечить меньшее падение количества лейкоцитов, чем в группе плацебо *.

Цианобактерии. Полисахариды спирулины (экв. 30 мг/кг) повышают уровень эритроцитов и белых кровяных клеток *. Потребление 50 мл водного настоя, или 400 мг сухого экстракта спирулины улучшало у здоровых добровольцев функции NK-клеток, выраженные в виде цитолиза и производства IFN-γ * *. В другом клиническом исследовании, добавки 1'500 мг экстракта в течение 6 недель заметно снижали уровень Treg-клеток и повышали уровень NK-клеток у спортсменов после тренировки в сравнении с группой, не принимавшей добавки *. У ВИЧ-инфицированных людей ежедневные добавки в рацион 10 г порошка спирулины в течение полугода-года удерживают на уровне количество клеток CD4 и уровень гемоглобина в крови по сравнению со значительным их падением в контрольной группе *.

Селен (L-selenomethionin). Хотя при раке молочной железы, по сравнению с другими видами рака, противоопухолевое действие селена было менее выражено, оно остаётся достаточно существенным. Селенит натрия настраивает иммунную систему на поиск и уничтожение опухолевых клеток и облегчает побочные эффекты химиотерапии. Дозировки селенита натрия в клинических исследованиях варьировались от 200 мкг/сут * до 15 мг/сут *.

Потребление селена с пищей до постановки диагноза рака молочной железы оказалось обратно связано со смертностью от рака молочной железы и с общей смертностью. Особенно сильно эта связь была выраженной у женщин, которые когда-либо курили *.

При первичном инвазивном раке молочной железы, женщины с высоким содержанием селена в крови (>81,0 мкг/л) на момент постановки диагноза, по сравнению с женщинами с низким его содержанием (<64,4 мкг/л), имели в 2,5 раза ниже риск смерти в течение пятилетнего периода наблюдения *.

Особенно важен селен для носителей мутированного гена BRCA1. Добавка селена 276 мкг/сут в форме селенита натрия в течение 1-3 месяцев снижает у них частоту разрывов хромосом практически до уровня людей без мутаций этого гена *.

Комбинация селенита натрия (300 мкг/сут), бромелаина (400 мг/сут), папаина (400 мг/сут) и лектина (20 мг/сут) в течение 4 недель значительно снижала сухость слизистой оболочки при адъювантной гормональной терапии *.

Рекомендуется принимать не какую-то одну форму селена, а смесь различных форм (по 200 мкг каждой), потому что каждая из них оказывает отличное от других защитное действие против рака, окислительного стресса и повреждения ДНК *. Селен-метил-L-селеноцистеин, содержащийся в чесноке, луке и брокколи, запускает самоубийство раковых клеток с ослабленной экспрессией гена р53 (т.н. гена самоубийства) *. Селенит натрия усиливает действие врождённой иммунной системы против опухолевых клеток *. Другие формы селена действуют как эффективные антиоксиданты, снижая мутагенные трансформации, приводящие к раку *.
Допустимый верхний уровень приёма селена определён на уровне 400 мкг/сут; дозы выше 2 мг/сут являются потенциально токсичными.

Кордицепс (Cordyceps militaris) – специфический гриб, традиционно применяемый в китайской медицине. Экстракт мицелия кордицепса в капсулах (1,7 г/сут), после 8-недельного приёма обеспечивает улучшение цитотоксической активности NK-клеток на 39 % по сравнению с плацебо *. Кордицепс, принимаемый в течение 4 недель в дозировке 1,5 г/сут, заметно улучшал активность натуральных киллеров, уровень IL-2 и пролиферацию лимфоцитов по сравнению с базовым уровнем, чего не наблюдалось в контрольной группе *. Последнее исследование было проведено с участием исключительно здоровых мужчин, чтобы минимизировать влияние женских половых гормонов на иммунитет. Дозировка жидкого экстракта кордицепса: от 1,5 г/сут (от 10 мл/сутки).

Ферменты.

Протеолитические ферменты очищают кровь и клетки крови от белкового мусора, а раковые клетки – от биоплёнки, которая скрывает антигены на их поверхности, делая незаметными для иммунитета; и которая обеспечивает им «липкость», облегчая метастазирование. Кроме того, они способны ослаблять воспалительную сигнализацию.

Опыты на животных показывают высокий противометастатический эффект протеолитических ферментов * *. А клинические исследования раковых пациентов, принимающих протеолитические ферменты на долгосрочной основе (не менее полугода), показывают увеличение срока выживаемости в 2-4 раза * *.

Наиболее эффективными считаются ферменты животного происхождения, такие как трипсин и хемотрипсин, а ферменты растительного происхождения, такие как папаин и бромелаин, менее эффективны. Тем не менее, комплекс различных ферментов будет более эффективен, чем любой из них в отдельности даже при максимальной дозировке.

Трипсин и химотрипсин в составе ферментного комплекса WobeMugos® в клиническом исследовании эффективно ослабляли острую токсичность, связанную с химиотерапией цисплатином и этопозидом. По сравнению с контрольной группой, отмечалось снижение частоты лейкопении (с 39 % до 17 %), тошноты (с 33 % до 8 %), рвоты (с 50 % до 22 %), сенсорной невропатии (с 30 % до 8 %), депрессии (с 42 % до 16 %) и потери веса (с 53 % до 44 %) *. Здесь в течение всего курса химиотерапии использовались 2 таблетки в день за пол-часа до еды с большим количеством воды. Каждая таблетка WobeMugos® содержит 100 мг папаина, 40 мг трипсина и 40 мг химотрипсина.
При хирургической терапии энзимотерапия WobeMugos® не осложняет послеоперационное течение, но снижает число гнойно-септических осложнений *.

Двойное слепое клиническое исследование энзимотерапии WobeMugos® на всех стадиях стандартного протокола лечения рака, отмечает улучшение показателя выживаемости пациентов *. Обширное многоцентровое исследование с участием пациентов с неметастатирующим раком молочной железы показало, что приём WobeMugos® в течение 10 месяцев в качестве дополнения к основной терапии, вдвое снижает тяжесть таких побочных эффектов, как тошнота, потеря аппетита, желудочно-кишечные жалобы, головная боль, усталость и беспокойство. Кроме того, приём ферментов значительно увеличивает время ремиссии *. У пациентов с раком молочной железы дозировка в 2 таблетки WobeMugos® трижды в день переносится хорошо *.

Серрапептаза (serratiopeptidase) – протеолитический фермент (металлопротеаза), вырабатываемый в кишечнике тутового шелкопряда. Серрапептаза применяется в спортивной медицине при травмах, улучшая доставку антибиотиков в зону воспаления, а также снижая уровень воспаления и посттравматический отёк *. В плацебо-контролируемом исследовании 70 пациентов приём серрапептазы показал высокую эффективность при лечении фиброзно-кистозных заболеваний молочной железы *. Рекомендуемая доза – 30 мг/сут.

Наттокиназа (nattokinase) – сериновая протеиназа, вырабатываемая бактериями Bacillus subtilis, – ещё один протеолитический фермент. Уже 2000 фибринолитических единиц наттокиназы, принимаемой внутрь, проявляют антикоагулянтное и антитромботическое действие * *.

Важным преимуществом этих протеолитических ферментов является отсутствие негативных побочных эффектов.

Вспомогательные средства.

Кофермент Q10 (убихинон, CoQ10) является критическим ко-фактором для биохимических реакций, протекающих в митохондриях – клеточных органеллах, вырабатывающих энергию. Когда митохондрии подвергаются чрезмерной нагрузке, что происходит при избытке глюкозы, увеличивается производство активных форм кислорода, которые приводят к дисфункции митохондрий *. В том числе, к повреждению митохондриальной мембраны и утечке компонентов митохондрий в цитозоль, что производит воспалительный эффект. CoQ10 помогает нейтрализовать свободные радикалы в митохондриях, снижая разрушительный для митохондрии окислительный стресс. Витамин В6 (пиридоксаль-фосфат) увеличивает производство и концентрацию в крови CoQ10 *, в то время как статины и НПВП наоборот – снижают, поскольку биохимический путь синтеза CoQ10 тот же, что и у холестерина *.

Обнаружена прямая корреляция между степенью дефицита CoQ10 в плазме (ниже 0,6 мг/мл) и заболеваемостью раком молочной железы *, а также с плохим терапевтическим прогнозом *. И наоборот, в клинических условиях добавки CoQ10 стабилизировали состояние, и увеличивали выживаемость больных *.

Сочетание 90 мг CoQ10 с антиоксидантами и жирными кислотами ω-3 вызывало частичную регрессию опухоли у 18 % пациентов с раком молочной железы *.

При высоких дозах (300-400 мг/сут в течение 3-5 лет) и в сочетании с другими антиоксидантами в отдельных случаях добавки убихинола даже демонстрировали регрессию опухоли *, в том числе метастазирующей опухоли *. Суточное потребление антиоксидантов здесь составляло 1,2 г линолевой кислоты, 3,5 г жирных кислот ω-3, 58 мг β-каротина, 2'800 мг витамина C, 2'500 МЕ витамина Е, до 385 мкг селена и от 90 до 390 мг убихинона. Наилучшие результаты были достигнуты при самой высокой дозировке убихинона.

Последнее клиническое исследование не было плацебо-контролируемым, а действие убихинона здесь затушёвывалось действием других элементов смеси, что ослабляет доказательную силу пользы именно убихинона. Тем не менее, средняя 5-летняя выживаемость пациентов с высоким риском рака молочной железы (с метастазами) составляла здесь 50 %, а для пациентов с низким риском рака молочной железы (без метастазов в подмышечной впадине на начало лечения), средняя 10-летняя выживаемость составляла 90 %*.

Добавка к тамоксифену CoQ10 (100 мг/сут), рибофлавина (10 мг/сут) и ниацина (50 мг/сут) снижала значения опухолевых маркеров и маркеров воспаления, усиливая действие тамоксифена *. В то же время, Американское онкологическое общество (American Cancer Society) придерживается мнения, что CoQ10 может снижать эффективность лучевой терапии, и рекомендует избегать его в данный период лечения *.

Кофермент Q10 может также применяться в комбинации с магнием, с янтарной кислотой (элемент второго комплекса дыхательной цепи митохондрий) и с карнитином (переносчик жирных кислот). Он является эндогенным веществом, и не оказывает негативных побочных явлений. Для лучшей усвояемости убихинон принимается с жирами (например, льняным маслом).
Дозировка до 600 мг/сут CoQ10 на протяжении до 30 месяцев считается безопасной *. Обычно принимаемая доза – 30-200 мг, в первой половине дня.

Пирролохинолин хинон (pyrroloquinoline quinone, PQQ), он же метоксантин, увеличивает количество митохондрий в клетках * *. В доклинических исследованиях метоксантин усиливал апоптоз раковых клеток без какого-либо влияния на нормальные клетки *. Метоксантин проявляет антиоксидантное действие, благодаря чему снижает потерю мышечной массы при кахексии *. Кроме того, метоксантин снижает уровень липопротеинов низкой плотности в крови *, поднимает уровень гемоглобина и снижает концентрацию IL-6 и CRP в плазме *. Клинических исследований, однако, всё ещё недостаточно для определения пользы метоксантина при раковых заболеваниях. Обычно принимаемая доза – 20 мг/сут, в первой половине дня.

Витамины и минералы.

Полноценная пища обеспечивает организм практически всеми необходимым витаминами и минералами. Тем не менее, во всём мире очень широко распространена недостаточность или дефицит следующих веществ или элементов.

Витамин D (холекальциферол). Витамин D является одним из ключевых компонентов нормального функционирования эндокринной, сердечно-сосудистой, нервной, иммунной и других систем и органов *. Недостаточность витамина D распространена даже в странах с достаточной солнечной активностью, и приобрела характер мировой пандемии. Уровень витамина D может ещё более снизиться во время курса терапии рака молочной железы *. Низкий уровень витамина D способен вызвать многие распространённые патологические состояния в организме человека, такие как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, атеросклероз, ожирение, а также аутоиммунный тиреоидит и другие аутоиммунные заболевания *.

Разовый приём 50'000 МЕ витамина D3 каждые две недели значительно снижает уровень глюкозы, инсулина и C-реактивного белка, а также повышает антиоксидантную способность плазмы у женщин с гиперплазией матки *.

Женщины с уровнем приблизительно 52 нг/мл имеют на 50 % более низкий риск рака молочной железы, чем женщины с уровнем ниже 13 нг/мл *.

Четырёхлетний приём витамина D (1'100 МЕ/сут) с кальцием (1'500 мг/сут) женщинами в постменопаузе показал 77 %-ное сокращение заболеваемости инвазивным раком, включая рак молочной железы, по сравнению с группой, не принимавшей эти добавки *. Однако повторное исследование той же исследовательской группы с использованием 2'000 МЕ/сут витамина D, не дало заметного эффекта *. В последнем случае, средний исходный уровень витамина D у пациентов составлял 33 нг/мл против 28 нг/мл в первом случае. В клиническом исследовании другой исследовательской группы было обнаружено незначительное снижение риска рака молочной железы вследствие приёма витамина D (800 МЕ/сут) и кальция (1'000 мг/сут), однако здесь добавка витамина D была слишком низкой *.

Низкие уровни 25(OH)D в крови могут быть связаны с повышением риска смерти от рака молочной железы * *, тогда как высокие уровни продлевают выживаемость более, чем на 40 % * *, а так же снижают риск рецидива PR+-опухолей *. Другие исследования связывают более высокий сывороточный уровень 25(ОН)D с более низкой смертностью от рака молочной железы * *.

Постменопаузные пациенты с самым высоким уровнем витамина D в крови, лечившиеся от рака молочной железы, имели на 28 % больше 8-летнюю выживаемость, чем пациенты с самым низким его уровнем. В подобном сравнении пременопаузных пациентов эта зависимость была вдвое выразительнее *. Каждое повышение уровня витамина D в сыворотке на 4 нг/мл снижает риск смерти от рака молочной железы на 6 % *.

У пациентов с HER2+-раком молочной железы, получавших трастузумаб с добавкой витамина D (до 1'500 МЕ/сут) наблюдалось 64 %-ное улучшение безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими ту же самую терапию, но без добавки витамина D *.

Добавки витамина D (50'000 МЕ/неделю) могут уменьшить негативные эффекты ингибиторов ароматазы на костную ткань * *.
Допускается длительный приём 600-2'000 МЕ/сут витамина D, однако следует периодически проверять уровень концентрации 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке, которая должна быть на уровне 60 нг/мл * *, но не ниже 30 нг/мл * и не выше 80 нг/мл.

Йод. Недостаточность йода очень распространена в Украине. Среднее значение его концентрации в моче составляет 85 мкг/л * *, в то время как адекватным уровнем считается диапазон 100-199 мкг/л *, а заметное снижение заболеваемости раком груди наступает при уровне 300 мкг/сут. Одной-двух капель 5 %-ного раствора Люголя в день, видимо, будет достаточно, чтобы ликвидировать существующий недостаток йода, однако более точно дозировку добавки можно определить только по результату анализа концентрации йода в моче.

Комбинация йода с доксорубиксином уменьшает экспрессию генов, участвующих в инвазии и химиорезистентности, усиливая эффективность лечения рака молочной железы. Добавки 5 мг/сут I2 в течение 7-35 дней до операции и 170 дней после неё (в период химиотерапии), показывают значительное ослабление побочных эффектов лечения, а также повышение иммунной реакции организма и значительное увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости *.

Усвоение йода сильно зависит от уровня селена (рекомендуемая доза – 200 мкг/сутки).

Противовоспалительные средства.

Ацетилсалициловая кислота (aspirin) – старый испытанный НПВП, обладающий способностью ингибировать провоспалительные сигналы (COX-2) *, которые благоприятствуют росту опухоли. Кроме того, аспирин препятствует слипанию тромбоцитов, предотвращая образование тромбов и метастазирование образовавшейся опухоли * *.

Длительный (3-5 лет) регулярный приём аспирина (162-490 мг/нед) связан с некоторым снижением риска рака *, в том числе с 10-18 %-ным снижением риска рака молочной железы * *.

У постменопаузных женщин, принимавших НПВП, по меньшей мере, два раза в неделю в течение не менее 5 лет, риск заболевания раком молочной железы был ниже на 21 %, а у женщин, принимавших НПВП в течение не менее 10 лет – на 28 % по сравнению с женщинами, не принимавшими НПВП *. При этом низкие дозы аспирина (≤100 мг/сут) не вызывали заметного эффекта *. Регулярное длительное применение ибупрофена снижало риск на 49 %, тогда как аспирин вызывал снижение риска на 21 % *, однако ибупрофен считается более опасным для здоровья сердца, чем аспирин.

В другом исследовании, сравнение аспирина с другими НПВП показало его бесспорное превосходство, обеспечивая снижение риска рака на 16 % и снижение смертности от рака на 13 % *.

Эффект снижения риска инвазивного рака молочной железы вследствие приёма НПВП не зависит о ER-статуса опухоли *.

При уже существующем раке аспирин (100 мг/сут) может снижать число циркулирующих раковых клеток, снижая тем самым риск метастазирования *.

К сожалению, ацетилсалициловая кислота имеет негативные побочные эффекты. Будучи кислотой, она повреждает эпителий, угрожая кровотечениями в ЖКТ, а также увеличивает проницаемость кишечной стенки, что может вызывать синдром «дырявого кишечника». Этот негативный побочный эффект может быть значительно ослаблен потреблением электроактивированной (католитной) воды, насыщенной ионами водорода *.

Инозитол (витамин В8). Инозитол (1 г/сут в течение 12 недель) способен в несколько раз снижать уровень С-реактивного белка *. Гексафосфат инозитола (IP6) более эффективен, чем его метаболический предшественник – инозитол; а их сочетание действует синергично. Ещё одной сильной разновидностью гексафосфата инозитола является формула инозитол+4Ca/2Mg/IP6, однако она слишком дорогая.

Мио-инозитол (18 г/сут в течение 6 месяцев) у курильщиков с бронхиальной дисплазией в значительной мере блокировал превращение доброкачественной опухоли в злокачественную *.

Комплекс, содержащий босвеллию (50 мг), мио-инозитол (200 мг), бетаин (175 мг), N-ацетил-цистеин (100 мг) и витамины В2, В6, В9 и В12, принимаемый в течение 6 месяцев, уменьшает у молодых женщин размер фиброаденомы, не вызывая никаких побочных эффектов *.

В клинических исследованиях приём инозитола с инозитолом гексафосфата (2×6 г, начиная с первого послеоперационного дня, в течение 6 месяцев) позволял избежать падения в крови уровня лейкоцитов и тромбоцитов, вызванное химиотерапией, заметно улучшая качество жизни пациентов *.

Пациенты, применявшие фитиновую кислоту в виде 4 %-ного состава местно на грудь, начиная с 6 недели после операции, значительно улучшили качество своей жизни, уменьшив побочные эффекты по сравнению с контрольной группой, применявшей гиалуроновую кислоту; а кроме того, имели значительно лучшие показатели количества лейкоцитов и тромбоцитов *.

В пилотном клиническом испытании с участием пациентов с немелкоклеточным раком лёгких III-IV стадии, пищевая добавка, содержавшая IP6, генистеин, дадзеин и куместрол, вызывала значительное замедление роста опухоли и стабилизацию состояния, а в 10 % случаев – полную регрессию метастазов в мозг после применения лучевой терапии *.

В пилотном клиническом испытании с участием 6 пациентов с запущенным колоректальным раком с множественными метастазами в печени и лёгких, где назначался IP6 плюс инозитол (2×3 г/сут смеси, течение 6 месяцев, начиная с первого послеоперационного дня), отмечались уменьшение скорости роста опухоли в целом, а в отдельных случаях даже её регрессия *.

Сообщалось также о случае 3-летней ремиссии метастатической меланомы после курса лечения IP6+инозит *.

Жирные кислоты омега-3 (PUFA). Сюда относятся альфа-линоленовая (ALA), эйкозапентаеновая (EPA) и докозагексаеновая (DHA) кислоты.

Жирные кислоты ω-3 * *, являются хорошим профилактическим средством * – каждые дополнительно принимаемые 0,1 г/сут ω-3 снижают риск развития рака молочной железы на 5 % *. Это относится специфически к PUFA, а не ко всем жирам: отрицательную связь с риском демонстрирует потребление с пищей полиненасыщенных жирных кислот (EPA и DHA), но не потребление насыщенных жирных кислот (SFA) и мяса *.

Жирные кислоты ω-3 обостряют чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии * *. Пациенты с метастазирующим раком молочной железы, находившиеся под химиотерапией на основе антрациклина, и дополнительно к ней принимавшие 1,8 г/сут DHA, увеличивали срок выживаемости, который прямо коррелировал с уровнем DHA в клеточных мембранах *.

Увеличение ежедневного потребления EPA и DHA из рыбного жира (не менее 150 мг/сут) может значительно снизить вероятность рецидива рака молочной железы * и снизить риск смерти * *. Кроме того, потребление 4 г/сут жирных кислот ω-3 снижает потерю костной массы, вызванную приёмом ингибиторов ароматазы *.

Содержание EPA и DHA зависит от вида рыбы и условий её роста; наибольшее их количество содержится в океанических рыбах холодных вод, таких как лосось, сельдь, скумбрия и тунец *. Несмотря на всю пользу PUFA, употребление их в дозе, превышающей 7 г/сут, не оправдано.

Босвеллия (Boswellia carterii). Смола растения (ладан) обладает сильным противо-воспалительным эффектом * *.

Приём босвелии вместе с бетаином и мио-инозитолом в течение полугода снижает маммографическую плотность молочной железы, подавляет воспаление, успокаивает боль и уменьшает объём имеющейся доброкачественной опухоли груди * *. Нормализованный экстракт босвелии (500 мг), для улучшения её биодоступности, принимают в виде эмульсии с лецитином (в соотношении 1:1) *.

Куркумин (curcumin) – основной активный компонент корня куркумы *, который обладает выраженным противовоспалительным эффектом. Всего 150 мг куркумина (0,5 столовой ложки куркумы) способно снизить у человека сывороточные уровни провоспалительных цитокинов *.

Лецитиновая форма куркумина (Meriva™) в дозировке 500 мг/сут смягчает симптомы, вызванные лучевой и химотерапией без ущерба для терапевтических результатов *.

Приём куркумина (6 г/сут) в течение 7 недель заметно ослаблял тяжесть дерматита, вызванного лучевой терапией у пациенток с невоспалительным раком молочной железы *.

Чистый куркумин можно заменить столовой куркумой: по 1 ст.л. 3 раза в день. Максимальная безопасная клинически определённая дозировка куркумина составляет 6 г/сут *. К сожалению, куркумин очень слабо растворяется в воде, имеет плохую оральную биодоступность и быстро метаболируется *. А основные метаболиты куркумы (глюкурониды) показывают плохую проницаемость клеточных мембран и отсутствие противовоспалительной, антипролиферативной и антиоксидантной активности *. Поэтому, для усиления действия куркумина, его смешивают с чёрным перцем в соотношении 100:1 и взбивают в растительном масле. Биодоступность куркумина многократно повышается также при его соединении с лецитином (например, Meriva®) *, а также с порошком семян фенугрека (CurQfen®) * *.

N-ацетил-цистеин (NAC), принимаемый в течение 8 недель, снижает у пациентов уровень циркулирующего про-воспалительного интерлейкина IL-6 * *. У мышей добавки NAC в пищу (3 % от общей массы) на 38 % снижали скорость развития опухоли кожи *.
Дозировка: 1'200 мг/сут *.

Серрапептаза (serratiopeptidase) – протеолитический фермент. В клинических исследованиях серрапептаза уменьшала боль в груди, отёк и уплотнение молочной железы * *. Серрапептаза, кроме того, улучшает доставку антибиотиков за счёт фибринолитического и сосудорасширяющего действия, и усиливает их эффективность за счёт растворения защитной биоплёнки, защищающей бактерии *.

Проантоцианидины (proanthocyanidin). Проантоцианидиновый экстракт виноградных косточек предупреждает образование конечных продуктов гликирования, способствуя ослаблению хронического системного воспаления *.

В клиническом исследовании пациентки после лучевой терапии с умеренным или выраженным уплотнением груди, ежесуточно получавшие перорально 3×100 мг проантоцианидинов в течение 6 месяцев, уменьшили площадь отвердения груди более, чем наполовину, в 30 % случаев *.

Гормональные средства.

Здоровым женщинам до 40 лет никакие гормональные добавки не нужны. Однако возраст, менопаузальный статус и некоторые гормональные нарушения, могут потребовать применения добавок.

В зависимости от результатов анализа и предписаний специалиста, могут применяться следующие биоидентичные гормоны.

Стероидные гормоны.

Эстрадиол (estradiol): трансдермально в виде геля 1,5 мг/сут.

Прогестерон (progesterone): трансдермально в виде геля 6-7 мг/сут, из которых усвоится примерно треть. Альтернатива – 200 мг микронизированного натурального прогестерона. Принимают последние 14 дней каждого цикла овуляции; а постменопаузные женщины – две недели подряд, затем 2 недели перерыв.

Дегидроэпиандростерон (DHEA): перорально утром 25 мг/сут, на протяжении не менее 6 месяцев для женщин в постменопаузе *. DHEA позволяет повысить уровень эстрогена в постменопаузе без добавок самого эстрогена, он применяется для продления и улучшения качества жизни пожилых людей. Дозировка в диапазоне 1,25-12,5 мг, но не выше, вызывает увеличение теломер в нормальных клетках и их уменьшение в раковых клетках. Замечено, что чрезвычайно низкий уровень DHEA в различных частях тела ассоциируется с раком *.

Тестостерон (testosterone): тестостерона энантат, смешанный с маслом, сублигвально или трансдермально, утром, 4 мг/сут. Хотя тестостерон считается антагонистом эстрадиола, он естественным путём метаболируется до эстрогена, что нужно учитывать при дозировке принимаемого эстрогена.

Другие гормоны.

Мелатонин (melatonin) играет центральную роль в регуляции цикла сна и бодрствования организма, и помогает соблюдать циркадный ритм (суточный график биологических процессов всех органов и систем). Кроме того, мелатонин является отличным профилактическим средством, снижающим риск рака. Это очень мощное антиоксидантное и нейропротекторное средство, защищающее клетки от окислительного и токсического повреждений.

Мелатонин проявляет антиэстрогенный эффект, а также подавляет активность ароматазы, тем самым снижая местное производство эстрогена из андрогена *. Уровни мелатонина и экспрессия его рецептора как правило, снижаются в процессе старения, а также при некоторых болезненных состояниях.

Молекула мелатонина легко разрушается в организме под действием солнечного света; кроме того, была замечена ассоциация между использованием сотовой связи более 30 минут в день и снижением ночной выработки мелатонина * * и воздействием электромагнитных полей низкой частоты, исходящих из промышленной электросети *.

Работники со скользящей сменой по сравнению с работниками с дневной сменой имеют более низкий уровень мелатонина, и связанное с этим повышение на 36-79 % риска рака молочной железы и на 43 % риска рака эндометрия. В то же время высокие уровни ночного мелатонина показывают значительное снижение риска рака молочной железы *. Повышенная концентрация метаболита мелатонина в утренней моче ассоциируется с выразительно более низким риском рака молочной железы вне зависимости от ER-статуса опухолей, возраста, курения и индекса массы тела *.

Длительный приём мелатонина сопровождается увеличение продолжительности жизни и снижением риска рака у грызунов *. Систематический обзор клинических исследований мелатонина показывает, что 20 мг/сут мелатонина на треть снижает 1-годичный риск смерти у пациентов с твёрдыми опухолями *.

Клинические исследования подтверждают терапевтические способности мелатонина. В серии клинических испытаний, 20 мг мелатонина на ночь в качестве дополнения к лучевой или химиотерапии, вдвое увеличивали частичную ремиссию и годичную выживаемость по сравнению с контролем, и обеспечивали многократное снижение связанных с лечением таким побочных эффектов, как тромбоцитопения, нейротоксичность и усталость *. Раковые пациенты, принимавшие мелатонин (20 мг вечером), имели значительно меньшие потери веса (3 кг против 16 кг) и риск прогрессирования заболевания (53 % против 90 %), чем пациенты, получавшие только лишь поддерживающую терапию *.

Мелатонин (20 мг вечером) усиливал эффективность тамоксифена (20 мг/сут) даже у пациентов с ER-негативным раком молочной железы и увеличивал частичный ответ у женщин в постменопаузе *. Одновременно отмечалось снижение тревожности и облегчение депрессии. Сочетание мелатонина (20 мг вечером) с экстрактом алоэ (2×1 мл в течение дня) вдвое усиливало его терапевтический эффект у пациентов с запущенными опухолями *. Тем не менее, здоровым людям со скользящим графиком работы, или меняющим часовые пояса, не стоит принимать более, чем 3 мг мелатонина, особенно в возрасте до 40 лет.

Лигнаны (lignan), которыми особенно богаты семена льна и кунжута, проявляют противоопухолевое действие, предположительно, через такие механизмы, как снижение клеточной пролиферации и ангиогенеза, а также увеличение апоптоза за счёт управления метаболизмом эстрогена и сигнальными путями рецептора эстрогена и рецептора фактора роста *. Несколько клинических исследований подтверждает пользу диетического потребления льняного семени и его лигнанов при ER/PR * и HER2-раке молочной железы *.

Потребление льняного семени или льняного хлеба, как минимум, еженедельно, связано со снижением риска рака молочной железы, соответственно на 18 % и 23 % *.

Женщины в пременопаузе с наивысшим уровнем потребления лигнанов имели на 44 % меньший риск развития рака молочной железы по сравнению с женщинами с наинизшим уровнем их потребления *.

Женщины в постменопаузе, ежедневно потреблявшие 2 ст.л (15 г) молотого льняного семени в течение 7 недель, в 1,54 раза повышали уровень 2-гидроксиэстрона (2-OH-E1) в сыворотке и соотношение 2:16α-гидроксиэстрон *.

У пременопаузных женщин с высоким риском рака молочной железы, ежедневно потреблявших 50 мг льняного лигнана (~ 25 г/сут льняного семени), показатель пролиферации клеток (экспрессия Ki-67) снизился в среднем в 2 раза через 12 месяцев эксперимента *. Одновременно с этим наблюдались благоприятные изменения гистологических показателей. В другом случае, у женщин, ежедневно потреблявших выпечку с 25 г льняного семени, наблюдалось снижение индекса Ki-67 на 34 %, экспрессии HER2 – на 71 %, и увеличение гибели раковых клеток на 30 %, по сравнению с группой плацебо *.

Употребление льняного семени также может быть полезным после диагностики рака молочной железы *. Постменопаузные женщины с раком молочной железы, которые потребляли больше всего лигнанов (≥ 318 мкг/сут), имели в 2 раза больше шансов выжить, чем те женщины, которые потребляли их меньше всего (≤ 155 мкг/сут) *.

Наблюдения в течение 6-10 лет за пациентами с раком молочной железы показали значительное снижение показателей смертности, связанное с приёмом лигнанов льна, не зависимое от ER-статуса. В группах с наивысшей концентрацией метаболитов лигнанов в крови, против групп с наинизшей их концентрацией, наблюдалось снижение смертности от всех причин на 40-53 %, а смертности от рака молочной железы – на 33-70 % * * * * *. Одно из них не обнаружило негативного влияния лигнанов на эффективность тамоксифена *. Другое не обнаружило негативного влияния льняного семени на эффективность ингибиторов ароматазы *.

Верхним пределом ежедневного приёма льняного семени будет, вероятно, 50 г сухого веса, потому что при дальнейшем увеличении его потребления, без приобретения видимой пользы растёт риск загрязнения организма цианидами, кадмием и другими антипитательными веществами.

Корректоры метаболизма эстрогена способствуют трансформации эстрогена в менее канцерогенные метаболиты.
Мелатонин и целекоксиб связывают эстроген, и переводят его в сульфаты. Лигнаны, присутствующие в семени льна, солодка и зелёный чай усложняют трансформацию эстрогена в 16α-ОН. Цимицифуга, индол-3-карбинол и гинкго билоба способствуют трансформации эстрогена в 2-OH-E2 и 4-OH-E2, а магний, селен, имбирь и DADS – дальнейшему метаболированию в безопасные конъюгаты. Всё тот же лён, сульфорафан, индол-3-карбинол и DADS способствуют глюкоронизации эстрогена. Мелатонин, солодка, гранат, гинкго билоба и хмель препятствуют превращению тестостерона и андростендиона в эстроген.

 Читать дальше