Появление и развитие рака.

Стратегия лечения рака зависит от того, какая из теорий канцерогенеза будет выбрана в качества рабочей.

В настоящее время в онкологии существует несколько теорий канцерогенеза * * *. Однако господствующей, несмотря на всё возрастающую критику, остаётся теория соматических мутаций (Somatic Mutation Theory) *.

В соответствии с представлениями этой теории,
- нормальным состоянием клеток человека является покой, а не экспансия;
- опухоль представляет собой ткань, образованную ненормальными (мутировавшими) клетками;
- появление опухоли является случайностью;
- опухоль появляется из отдельной клетки с одной или несколькими мутациями в генах, которые контролируют рост и созревание клеток;
- мутации этих клеток являются необратимыми;
- результатом этих мутаций является неуправляемый рост клеток и проявление клетками других раковых характеристик.

Исходя из этих позиций, лечение рака должно представлять собой уничтожение раковых клеток любыми возможными путями, из которых традиционно применяются скальпель, яд и радиация. А успех лечения зависит от того, насколько полно уничтожены раковые клетки.

Для того, чтобы избирательно воздействовать на раковые клетки без существенного ущерба для нормальных клеток, нужно знать отличия раковых клеток от нормальных.

Отличительные особенности рака.
Отличительные признаки рака Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Принято выделять следующие основные признаки рака:
- воспаление и фиброз, связанные с опухолью;
- перепрограммирование энергетического метаболизма раковых клеток, что формирует закисленную гипоксическую межклеточную среду;
- преобладание клеточных сигналов роста над сигналами, подавляющих рост;
- преобладание сигналов выживания клетки над сигналами смерти;
- стимулирование устойчивого роста новых кровеносных сосудов (ангиогенез);
- геномная нестабильность раковых клеток, обеспечивающая им высокую приспособляемость и жизненную стойкость;
- функциональная неполноценность, вызванная незрелостью клеток;
- возможность деления раковой клетки неограниченное число раз;
- управление клеточным микроокружением, в том числе иммунными клетками;
- прорастание раковых клеток в соседние ткани (инвазия) и распространение их в отдалённые участки тела с дальнейшим образованием там опухолей (метастазирование) *.

Клетки, которым присущи все эти признаки, далее будут называться «раковыми клетками».

Клеточный уровень.

Безудержное деление. Жизнь и поведение клетки многоклеточного существа отличается от жизни и поведения существа одноклеточного. В многоклеточном организме каждая отдельная клетка следует не своим эгоистичным интересам, а интересам всего сообщества клеток. Каждая зрелая клетка выполняет свою конкретную функцию, и повинуется не только своим внутренним сигналам и сигналам окружающей среды, но также сигналам соседних и отдалённых клеток. Каждая отдельная клетка общается с другими клетками, посылая им, и принимая от них информацию, склоняющую к каким-то действиям, начиная от программы «делиться» и кончая программой «умереть».

Сигнальное окружение клетки наполнено множеством противоречивых указаний, однако какое из них будет исполнено, а какое – проигнорировано, зависит от их силы и баланса.

Клетка начинает делиться тогда, когда сигналы, сдерживающие её деление, уступают по силе сигналам, запрещающим ей это делать. В нормальных условиях, когда нет никакой необходимости в росте органов или организма в целом, или в быстром восстановлении потерянных клеток ткани, усиливаются сигналы, сдерживающие деление. А в случае, например, травмы и сопровождающей её острого воспаления, происходит временное усиление сигналов деления. В результате происходит местное разрастание ткани (пролиферация).

Уклонение от апоптоза. Если существование какой-то клетки не соответствует общественным интересам вследствие её ущербности или ненужности, она получает, соответственно, внутренние и/или внешние команды на прекращение своей жизнедеятельности. Если команды на выживание оказываются при этом слабее, то запускается процесс апоптоза – запрограммированного «самоубийства» клетки. Тем не менее, раковым клеткам удаётся вырабатывать механизмы, позволяющие им либо игнорировать команды на самоубийство, либо усиливать команды оставаться в живых.

Высокая генетическая пластичность. Стрессовые условия существования клетки усиливают геномную неустойчивость, а геномная неустойчивость повышает генетическую гибкость, т.е. способствует множественным мутациям в ДНК, в том числе таким, которые позволяют клетке приспосабливаться к выживанию в неблагоприятной среде.

«Бессмертие». Стабильность концов молекул ДНК обеспечивается особыми белками – теломерами. Число теломер, фиксирующих стабильность ДНК, исчерпывается с каждым делением зрелой клетки, поэтому она может делиться ограниченное число раз. Полное истощение теломер приводит к нарушению нормального процесса деления, и как следствие – к апоптозу клетки. Лишь стволовые клетки обладают способностью делиться неограниченное число раз.

Раковые клетки, подобно стволовым клеткам, могут стабилизировать молекулу ДНК за счёт повышения активности фермента под названием теломераза, который восстанавливает теломеры, и благодаря этому делиться бесконечно.

Модификация метаболизма. Клеточный метаболизм – это совокупность всех протекающих в клетках химических реакций. Нормальные клетки получают почти всю необходимую им энергию через окисление пирувата, предварительно получаемого в результате гликолиза глюкозы (аэробное дыхание). Раковые клетки получают значительную часть энергии, производя из пирувата молочную кислоту, что не требует присутствия кислорода (анаэробное дыхание). Они делают это независимо от того, достаточно кислорода для аэробного дыхания, или нет.

Надклеточный уровень.

Воспаление, связанное с опухолью. Несмотря на многообразие канцерогенных факторов, большинство из них сводится к хроническому слабоинтенсивному воспалению, которое провоцирует и стимулирует рак. Воспаление и связанное с ним местное уплотнение ткани в настоящее время признаны центральным местом всего онкогенного процесса. Клеточные процессы, связанные с воспалительной сигнализацией, играют основную роль на всех этапах канцерогенеза, включая появление (инициация), развитие (прогрессирование), вторжение (инвазия), ангиогенез и распространение (метастазирование) опухоли *.

Тканевая инвазия и метастазирование. Доброкачественные опухоли имеют чёткую границу, и растут, раздвигая окружающие ткани, но не повреждая их. В отличие от доброкачественных опухолей, злокачественные опухоли не только растут в размере. Раковые клетки могут разъедать окружающую опухоль белковую плёнку, состоящую, в основном из коллагена, и вторгаться в соседние ткани. По этой причине у них нет чётко выраженной границы.

Отделившиеся от опухоли раковые клетки могут также переноситься внутреннним потоком жидкости (лимфой или кровью) в удалённые участки тела, образуя там новые опухоли. И хотя почти все они гибнут в этом трудном пути, некоторым из них всё-таки удаётся уцелеть, создавая риск появления новых очагов опухолей.

Образование квази-органа. Любая клетка, отличная от нормальной клетки хозяина, попавшая в поле зрения нормально функционирующих иммунных клеток, будет выявлена и уничтожена. Этот рутинный естественный процесс происходит бессчётное количество раз в различных частях тела.

Чтобы избежать смерти, у раковых клеток существует множество различных уловок – маскировка; мимикрия; укрывание в защищённой нише; дезориентация иммунных клеток и создание для них неблагоприятных условий; образование микросфер из подобных себе клеток, что увеличивает их сопротивляемость. И наконец – формирование такого окружения из нормальных клеток, которое будет не работать на организм, а обеспечивать раковые клетки энергией, сырьём и защитой. Момент, когда организм теряет контроль над процессами в микроокружении группировки раковых клеток, можно считать моментом зарождения раковой опухоли.

Наиболее наглядно наблюдаемые различия между нормальной и раковой клеткой/тканью можно свести в таблицу:

Норма
Рак
Структура клетки
ДНК клетки функционирует в нормальном режиме.
Структура ДНК клетки повреждена или считывается с нарушениями.
Митохондрии функционируют в полном объёме.
Количество митохондрий изменено, а их активность значительно ниже.
Метаболизм клетки
Почти вся энергия производится путём реакции окисления пирувата в митохондриях.
Конечным продуктом метаболизма пирувата является вода и углекислый газ.
Значительная часть энергии производится путём реакции брожения пирувата в цитоплазме.
Конечным продуктом метаболизма пирувата является, в значительной мере, молочная кислота.
Строительный материал для создания новой клетки поступает, в основном, извне.
Строительный материал для создания новой клетки производится, в значительной мере, внутри клетки.
Потребление глюкозы адекватное.
Потребление глюкозы, вследствие неэффективного метаболизма, повышенное.
Функции
Клетка дифференцирована и имеет специализированое назначение.
Клетка не дифференцирована или слабо дифференцирована.
Ферменты и гормоны действуют на сбалансированной основе.
Гиперактивное или гипоактивное действие ферментов и гормонов.
Обычный уровень активности белков теплового шока.
Повышенный уровень активности белков теплового шока.
Деление клетки
Соответствует текущим условиям и подконтрольно требованиям окружения клетки.
Плохо управляемое или неуправляемое.
Клетки делятся упорядоченным образом, чтобы производить больше клеток лишь тогда, когда организм в них нуждается.
Клетки непрерывно делятся без нужды в них, без структурного порядка и контроля; избыток клеток образует массу ткани, которая называется опухолью.
Смерть клетки
Работает механизм самоубийства, запускаемый митохондриями.
Активность митохондрий подавлена, клетка самостоятельно не умирает.
Клеточная мембрана
Без аномалий.
Покрыта слоем слизи, а при метастазировании также фибрина.
Отсутствуют/присутствуют специфические антигены на мембране.
Количество молекул адгезии и сигнальных рецепторов снижено.
Количество рецепторов инсулина повышено.
Показатель кислотности
Внутри клетки: рН 7,0-7,4.
Вне клетки показатель чуть более щелочной: рН 7,4.
Внутри клетки: рН 7,1-7,5.
Вне клетки показатель слегка кислотный: рН 6,3-7,0.
Свободные радикалы
Присутствуют в некотором количестве.
Повышенное количество оксидантов и других агрессивных и токсичных веществ.
Трансмембранный потенциал
Нормальный уровень.
Сниженый уровень.
Электролитный баланс
Естественное соотношение в клетке внутренних и внешних электролитов (калия и магния против натрия и кальция).
Часто нарушенное соотношение.
Молекулярный кислород
Присутствует в достаточном количестве.
Участвует во внутренних химических реакциях.
Недостаточен.
Способствует гибели клетки.
Факторы роста
Функционируют на нормальном метаболическом уровне для самопроизводства с регулируемой скоростью.
Гиперактивность и/или перепроизводство факторов роста.
Кровеносные сосуды
В ткани существует встроенная упорядоченная система кровеносных сосудов.
В ткани отсутствует встроенная упорядоченная система кровеносных сосудов.
Температура
Нормальная.
Температура опухолевой ткани слегка повышена *.

Выводы. Несмотря на наличие этих отличительных признаков, ни один из них не является присущим исключительно злокачественным клеткам, и не присущим в тех или иных обстоятельствах не-злокачественным клеткам *.

- Усиленный рост клеток наблюдается и в нормальной ткани при массовой гибели клеток организма вследствие каких-то местных катастроф. При этом скорость деления раковых клеток не выше, чем замещающих клеток при физической травме ткани или нормальных быстроделящихся клеток, например, в кишечнике или костном мозге. Проблема не в усиленном удвоении клеток, а в том, что строительство/восстановление ткани происходит хаотично.

- Способность уклоняться от сигналов, склоняющих к апоптозу, как и способность защищать ДНК за счёт теломеразы, у раковых клеток не выше, чем у нормальных стволовых клеток. Однако «бессмертие» – не исключительное свойство раковых клеток; нормальные стволовые клетки тоже «бессмертны».

- Рост производства энергии за счёт гликолиза тоже не является уникальным явлением в раковой клетке. Процент использования гликолиза раковыми клетками не выше, чем клетками раннего эмбриона. Кроме того, некоторые нормальные клетки могут либо постоянно использовать гликолиз для производства энергии (например, нейроны), либо временно переключаться в этот режим (например, мышечные клетки).

- Генетические модификации тоже являются естественными, и накапливаются с возрастом. Разница между нормальными и раковыми клетками лишь в том, что последние генетически более неустойчивы, поскольку этому способствует ряд внутренних и внешних стрессовых условий.

- Неполная дифференцировка (функциональная незрелость) также не является уникальным свойством раковых клеток. Нормальные стволовые клетки также не дифференцированы. Этап неполной дифференцировки после деления стволовой клетки проходят в своей жизни все клетки, хотя и с разной скоростью. Быстрее всех дифференцируются эпителиальные клетки; причём клетки молочной железы полностью и окончательно дифференцируются лишь во время последнего триместра беременности женщины. Проблема раковых клеток в том, что они так и остаются «несовершенновзрослыми», порождая себе подобных «детей».

- Вторжение в соседние ткани, хотя и не присуще нормальным клеткам, однако наблюдается при некоторых незлокачественных явлениях, например, при доброкачественном разрастании матки за пределы своего естественного месторасположения.

- Распространение в удалённые места тоже не является для клеток штатным явлением. Но теоретически оно возможно, если нормальная недифференцированная клетка попадает в циркулирующие жидкости тела, хотя это и приведёт её к гибели.

Из всего этого можно заключить, что характерным для рака является не наличие какой-то одной из этих специфических особенностей клетки, а то, что одновременно проявляется сразу несколько из них. Раковая клетка не является какой-то принципиально особенной клеткой. Она так же морфологически не отличается от нормальных клеток, как не отличается преступник от законопослушного гражданина. Разница между ними не в анатомии, а в поведении.

Вывод, к которому мы придём чуть далее, следующий. Раковая клетка – это клетка, которая вынуждена проявлять обычно не свойственный нормальной клетке образ действий ради выживания в экстремальных условиях. Образ действий, становящийся характером. Игнорирующий общественное предназначение клетки в организме.

Иными словами, поведение раковой клетки – это фенотипически закреплённая приспособительная реакция клетки на враждебные внешние условия, которые она сама же, в основном, и создаёт. В этом плане рак можно рассматривать не как проблему изначальной или приобретённой физической дефектности, а как проблему дезорганизации клеток, которая порождает новый клеточный фенотип *.

И всё же, перечисленные выше особенности опухолевых клеток пока ещё остаются набором пазликов, а не цельной картиной. Нам нужно знать не статику, а динамику процесса, причинно-следственные отношения его элементов. Потому что только понимание того, каким образом нормальные клетки приобретают поведение раковых, может дать ответ на вопрос, как этот процесс можно предупредить, затормозить и, по возможности, обратить вспять.

Динамика опухолевого процесса.

Рак не появляется внезапно, как огнестрельное ранение. Процесс развития рака многоступенчатый, и имеет многофакторную причинность. Ему предшествует ряд постепенных разноплановых изменений в тканях того или иного органа, которые могут длиться нескольких лет. Эти предраковые изменения провоцируются разнообразными факторами, которые называются канцерогенными *, и которые будут рассмотрены далее .

Метаболическая сеть канцерогенеза Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Метаболическая сеть канцерогенеза

Метаболическая сеть канцерогенеза

В сложной цепи взаимосвязанных внутри- и вне-клеточных факторов риска, каждое из них может быть как начальной причиной, так и следствием других причин. Например, недостаток кислорода в ткани может быть как первичным фактором (вследствие ухудшения кровоснабжения), так и вторичным (вследствие её закисления – из-за метаболитов гликолиза), и петля этих взаимосвязанных процессов способна, в конце концов, зафиксировать данную патологию.

Другие контуры положительной обратной связи могут иметь более запутанный характер. Непродолжительные нарушения привычного течения клеточных процессов вызывают включение компенсаторных механизмов, которые позволяют обойти образовавшиеся проблемы. Однако они требуют дополнительных метаболических реакций, а значит, дополнительного расхода энергии.

Когда проблемы исчезают, клеточный метаболизм возвращается в привычное русло. Но в случаях, когда они становятся хроническими, клетке приходится приспосабливаться к новым условиям и перестраивать свой фенотип так, чтобы более успешно отвечать на стрессовые вызовы, и выживать во всё более ухудшающихся внешних и внутренних условиях.

Инициация опухоли. Рассмотрим один из возможных, схематически упрощённых описаний развития ракового процесса. В действительности, они намного глубже, сложнее, и могут иметь бесчисленное множество других вариантов и акцентов. Сценарий, описанный ниже, служит лишь для того, чтобы показать сложные переплетения хода развития рака.

Хронический стресс. Клетки, ткани и органы тела постоянно подвергаются бесчисленному множеству острых травмирующих событий. Однако живой организм рано или поздно восстанавливает возникающие повреждения.

Травмирование вызывает ряд местных ответных реакций, способствующих делению клеток и замещению погибших клеток новыми. Воспаление формирует в очаге травмы особую, отгороженную зону, в которой создаются условия, неблагоприятные для жизни чужеродных микроорганизмов. По мере того, как рана заживляется, и в ткани восстанавливается статус-кво, эти временные реакции гаснут. Хроническое травмирование возмущающими факторами создаёт картину незаживающей раны, что формирует условия для непрекращающегося деления и накопления клеток.

Нормальный проток

Временный рост количества клеток в том или ином органе может наблюдаться и при нормальных, «переходных» условиях. Например, рост чувствительных к половым гормонам клеток груди при взрослении женского организма. В этих случаях кратковременный рост гормонов, стимулирующий деление клеток протоков или долек молочной железы, регулируется генетически, и сопровождается соответствующим уровнем гормонов-спутников и гормонов-антагонистов. Поэтому процессы формирования и созревания груди и детородных органов протекают у женщин естественно и гармонично, не вызывая негативных последствий.

Другой пример – управление рождением и смертью клеток матки в процессе цикла овуляции при помощи колебаний уровня двух антагонистических гормонов – соответственно, эстрадиола и прогестерона. Соблюдение баланса между ними обеспечивает нормальный месячный цикл и здоровье репродуктивных органов. В то же время, возникший по какой-то причине хронически высокий, не сдерживаемый противовесами уровень эстрадиола, его канцерогенных метаболитов или других эстрогеноподобных веществ затрагивает только один аспект – деление клеток.

Хроническое возмущение/раздражение/травмирование клеток или ткани приводит к ряду фенотипических трансформаций клеток, подвергающихся хроническому стрессу. Внешне это выглядит как последовательное развитие местных аномальных состояний: гиперплазия (избыточное деление нормальных клеток) метаплазия (замещение клеток одного вида ткани другим) дисплазия (бесконтрольный рост и потеря дифференцировки клеток) неоплазия (полная потеря контроля ткани над растущим образованием). Рассмотрим подробнее цепочку этих преобразований, которые являются наглядными симптомами невидимых глазу опухолевых процессов.

Пролиферация. В нормальных тканях взрослого организма поддерживается равновесие между гибнущими клетками и появляющимися вместо них новыми клетками. Иначе говоря, соблюдается баланс между апоптозом (смертью) и пролиферацией (разрастанием клеток). Но при опухолевом процессе этот баланс хронически нарушен в сторону пролиферации.

Гиперплазия

По причине неоднородности структуры органа и неравномерности снабжения клеток, а также по причине неоднородности распространения в нём возмущающих факторов (внутрипротоковая папиллома, алкоголь, вирусы, бактерии, травма, гормоны), критическое совпадение некоторых из них в отдельных точках молочной железы оказывает значительно более сильное местное стрессовое воздействие *. Стресс/травмирование вызывает экспрессию генов клеточного роста и восстановления ткани (GR-гены), в результате чего происходит увеличение производства факторов роста и репарации с целью заживления травмы. Кроме того, эти гены подавляют апоптоз *. Таким образом, баланс апоптоз:пролиферация сдвигается в сторону пролиферации.

Выглядит так, что продолжительная невозможность перенести высокую стрессовую нагрузку вынуждает чувствительные к нему клетки увеличить своё количество, чтобы распределить фактор стресса на большее число клеток. Подобные явления происходят при систематической интенсивной физической нагрузке, которая стимулирует увеличение числа мышечных клеток. Таким образом, в некоторых точках чувствительных к раздражителям ткани будет наблюдаться значительное увеличение числа нормальных клеток (гиперплазия), что является нормальной тканевой реакцией в ответ на внешние раздражители.

Гиперплазия молочной железы очень распространена, и к 70-летнему возрасту число женщин с гиперплазией достигает 69 % *. Распространённость гиперплазии, однако, не говорит о том, что это нормально, точно так же, как распространённость атеросклероза, гипертонии, остеопороза и диабета не говорит об их нормальности.

Метапалазия

Если стресс не ослабевает, а возможности пролиферации ограничены или исчерпаны, ответной реакцией может быть замена в ткани более чувствительных к данному раздражителю типов клеток менее чувствительными типами нормальных клеток того же самого органа (метаплазия). Клетки, типичные для данного вида ткани, замещаются клетками атипичными. Яркий пример – замена в лёгких у заядлых курильщиков клеток реснитчатого эпителия плоскими клетками. Аналогично происходит замена плоскими клетками чувствительных к эстрадиолу клеток эпителия протоков и долек молочной железы, происходящая на более продвинутой стадии опухолеобразования.

Микроскопические очаги гиперплазии, строго говоря, не опасны, и при изменении провоцирующих их условий могут со временем исчезать. Однако они временно изменяют структуру ткани в месте своего появления, увеличивая риск развития опухоли. При определённых условиях гиперплазия может запустить ряд перекрёстных и параллельно протекающих событий, продвигающих опухолевый процесс *. Разрастающиеся клетки могут терять свойства нормальных специализированных клеток, и образовывать атипичную гиперплазию. Которая с течением времени, в зависимости от обстоятельств, может либо нормализоваться, либо стать предшественником опухоли – доброкачественной или злокачественной *.

Пролиферация, в конечном итоге вызывающая опухоль, является, таким образом, естественной реакцией на травмирующий фактор. Она стимулируется сигналами, которые возникают при травме и воспалении, и направлена на восстановление повреждённой ткани. Проблемой здесь является хронический характер пролиферации в попытке залечить не существующую на самом деле незаживающую рану.

Усиление гликолиза. Стрессовая нагрузка, вызываемая патогенами, увеличивает местный воспалительный потенциал, а воспаление снижает уровень кислорода.

Клеточное дыхание Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Клеточное дыхание

Клеточное дыхание

Кислород используется митохондриями клеток для производства энергии из пирувата в ходе химического процесса, который называется окислительное фосфорилирование (аэробное дыхание). При дефиците кислорода клетки не могут получать достаточного количества энергии из митохондрий. Поэтому в дополнение к окислительному фосфорилированию им приходится задействовать альтернативный механизм выработки энергии – ферментирование пирувата вне митохондрий, что не требует наличия кислорода (анаэробное дыхание).

Анаэробный способ производства энергии в несколько раз менее эффективный, чем аэробный, поэтому для получения сопоставимого количества энергии он требует значительного увеличения поступления в клетки глюкозы и усиления внутриклеточного гликолиза. С другой стороны, хотя гликолитические клетки производят в несколько раз меньше молекул АТФ из одной молекулы глюкозы, они, однако, могут производить АТФ почти в сто раз быстрее за счёт увеличения потребления глюкозы *.

Аэробное дыхание требуется для возникновения и поддержания дифференцировки, и его снижение вызывает гликолиз, потерю дифференцировки клеток и неограниченную пролиферацию *.

Закисление внеклеточной среды. Длительный переход бескислородного дыхания закисляет и дестабилизирует микроокружение ткани, облегчая путь к образованию опухоли * *.

Метаболитами аэробного дыхания являются вода и углекислый газ, которые при соединении образуют угольную кислоту, имеющую слабый кислотный показатель. А метаболитом анаэробного дыхания является молочная кислота, которая имеет более сильный кислотный показатель. Кроме того, молочной кислоты при анаэробном дыхании производится во много раз больше, чем угольной кислоты при аэробном дыхании. И чтобы сохранить адекватную внутриклеточную кислотность, её требуется из клетки удалять.

Кислотно-щелочная аномалия Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Кислотно-щелочная аномалия

Кислотно-щелочная аномалия

Когда в очагах гиперплазии клетки растут быстрее, чем их сосудистое обеспечение, то появляется не только хронический недостаток кислорода, но и избыток токсичных метаболитов, в том числе молочной кислоты. Это повышает межклеточную кислотность, которая не позволяет поднять уровень кислорода в клеточном окружении, а недостаток кислорода вынуждает клетки и далее широко использовать анаэробное дыхание.

Нарушение митохондриальных функций. Многочисленные данные указывают на то, что все относящиеся к клетке признаки рака могут быть связаны с нарушением функции митохондрий и энергетического обмена *.

Хроническая гипоксия может привести к повреждению и разрушению белков, необходимых для нормального функционирования митохондрий. Гипоксия увеличивает производство свободных радикалов, которые вызывают утечку кальция из митохондрий в цитозоль и повреждение внутренней митохондриальной мембраны *.

Когда удаление сильно повреждённых митохондрий адекватно не осуществляется, их содержимое может попадать в цитозоль и далее – во внеклеточную среду, тем самым усиливая воспалительный процесс *. Хроническое воспаление уже само по себе увеличивает генетическую нестабильность ядерной ДНК * и нарушение митохондриальной функции *. В результате оба эти процесса (производство свободных радикалов и митохондриальная дисфункция) взаимно подпитывают друг друга, создавая порочный замкнутый круг.

Кроме того, свободные радикалы повреждают митохондриальные ДНК (мтДНК), которые более чувствительны к окислительному стрессу, чем ядерные ДНК. Из-за этого в раковых клетках наблюдается также высокий уровень мутаций мтДНК *. Геном митохондрий кодирует множество важных компонентов белков дыхательной цепи, поэтому мутации в мтДНК могут негативно повлиять на адекватность клеточного дыхания.

Более того, от функциональности митохондрий зависит экспрессия множественных генов ядерной ДНК, контролирующих энергетический метаболизм, супрессоры опухоли, уровни внутриклеточного кальция, лекарственную стойкость, производство свободных радикалов и многих других генов, способных принципиально изменить поведение клетки * *.

В частности, митохондрии являются важным местом управления процессами аутофагии и апоптоза. Апоптоз (процесс самоубийства клетки) происходит, в том числе, в случае дефекта ядерной ДНК. Ухудшение функций митохондрий может привести к тому, что аномальные клетки с мутированным ДНК будут оставаться в живых и порождать такое же аномальное потомство * с таким же высоким уровнем свободных радикалов *, вызывающих мутации, и так далее по замкнутому кругу.

Увеличение производства свободных радикалов вследствие гипоксии ведёт не только к генетической нестабильности, но и к уменьшению количества копий митохондриальных ДНК. Снижение количества копий мтДНК ниже критического уровня, как показывают опыты на животных, способствует росту и метастазированию опухолей *, в том числе молочной железы *.

Ослабление функций митохондрий вызывает также миграцию теломеразы из митохондрий в ядро, где она усиливает теломеры ядерной ДНК *. Благодаря этому, число делений гликолитической клетки, в отличие от нормальной клетки, может увеличиться до бесконечности.

Кроме того, гены и сигнальные пути, участвующие в усилении гликолиза, сами по себе являются антиапоптотическими *, и будут лишь усиливать подавление апоптоза в гликолитических клетках.

Потеря коммуникации клеток. Увеличение концентрации продуктов метаболизма гликолитических клеток поддерживает хроническое местное воспаление.

Воспаление увеличивает количество белков и полисахаридов, составляющими внеклеточный матрикс – таких, как коллаген и гиалуроновая кислота. Накопление внеклеточного матрикса затрудняет транспорт сигнальных молекул соседних и отдалённых клеток. Усиление адгезии эпителиальных клеток к матриксу снижает их чувствительность к межклеточным сигналам и позволяет обойти многие из нормальных путей подавления роста *. Это хорошо при остром воспалении, когда клеткам нужно срочно делиться, чтобы восстанавливать погибшие клетки. Но плохо при хроническом воспалении, которое может способствовать развитию опухоли.

Эпителиальные клетки покрыты т.н. гликокаликсом. Это похожий на мех тонкий слой внедрённых в клетку олигосахаридов, полисахаридов, гликолипидов и гликопротеинов, а также молекул клеточной адгезии – иммуноглобулинов, интегринов, кадгеринов, селектинов. Гликокаликс соединяет клетку с внеклеточным матриксом и влияет на способность клеток образовывать между собой каналы химической или электрической сигнализации. Таким образом, гликокаликс сам по себе влияет на то, как информация фильтруется и пересылается от одной клетки к другой.

Избыточная гликопротеиновая слизь может разъедаться протеолитическими ферментами или слабыми щелочами. В нормальных тканях, имеющих слегка щелочной показатель, а тем более при достаточном уровне ферментов, слой гликопротеина тонкий, и обеспечивает прямую клеточную коммуникацию при помощи молекул клеточной адгезии и т.н. «щелевых контактов». Клетка, получая сигналы тесного контакта с соседними клетками, понимает, что расти ей некуда, и останавливает своё деление.

В очагах гиперплазии наблюдается иная картина. Агрессивная внеклеточная среда заставляет клетки защищаться от неё, в том числе, за счёт наращивания толщины своего гликокаликса. Этому способствует повышенный кислотный показатель межклеточного пространства, который ухудшает работу протеолитических ферментов, способных растворять избыток гликокаликса. Накопление гликопротеина и белков внеклеточного матрикса в межклеточном пространстве ухудшает непосредственную передачу химических сигналов между клетками через специальные связывающие их каналы. Тесные контактные сигналы, сдерживавшие деление клеток, ослабляются, и клетки получают дополнительный стимул своего роста.

Увеличение количества иммунных и других привлечённых клеток в месте воспаления также может негативно сказываться на сигнальном взаимодействии эпителиальных клеток молочной железы.

Длительное ухудшение межклеточной сигнализации влияет на генетические механизмы клеток в очаге гиперплазии *. Благодаря генетическому и эпигенетическому влиянию её микросреды, онкогены получают возможность преобразовывать фенотип клеток в злокачественный, при котором теряются контроль роста, дифференцировки и апоптоза.

Потеря дифференцировки. После своего рождения клетка проходит этап «взросления» и приобретает фенотипическую специализацию для своей службы в определённом органе и ткани. Формирование специфических навыков клетки происходит путём изменения экспрессии её генов под влиянием общих и местных сигналов. Этот процесс называется дифференцировка.

Дифференцировка клеток крови Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Уплотнение внеклеточного матрикса вызывает потерю общения между клетками и пробуксовывание механизма их взаимного контроля *. Ситуация усугубляется накоплением токсинов внутри клеток. Всё это нарушает механизм последовательной экспрессии генов, обеспечивающих полноценное созревание клеток. В очагах гипер- и метаплазии растёт количество клеток со сниженной (в различной степени) дифференцировкой.

Из-за незавершённости созревания эпителиальной клетки, она недостаточно хорошо выполняет свою функциональную роль в предназначенном для неё органе. Это, кстати, ещё один стимул для разрастания ткани какого-то органа – попытка компенсировать низкую эффективность работников увеличением их количества.

Неполноценность развития структур клетки ухудшает работу и всех остальных её функций, в том числе и обеспечивающих местный тканевый контроль над её размножением. Эпителиальные клетки очень быстро обновляются – в течение нескольких дней, максимум – недель, и могут очень быстро увеличивать своё количество.

Дальнейшая примитивизация, игнорирование командных требований и, в конце концов, неуправляемость отдельных клеток приводит к тому, что они начинают уподобляться одноклеточным организмам. Такие клетки или плохо, или совсем не выполняют свою общественную функцию, однако активно потребляют ресурсы, отравляют окружение и усиленно размножаются.

До определённого предела окружение нормальных клеток всё ещё способно обеспечивать примитизированным клеткам достаточный уровень сигналов, удерживающих их от брутально асоциального поведения. И заставляющих их подчиняться командам апоптоза, управления делением и дифференцировкой. Однако постепенное увеличение размеров узлов гиперплазии в молочной железе, или слияние близкорасположенных узлов гиперплазии, всё более ослабляет эти сдерживающие сигналы.

Если нормальная эпителиальная клетка молочной железы после своего деления, подчиняясь внешним сигналам, мигрирует на место замещения погибшей, то примитизированная клетка, глухая к внешним командам, может переноситься туда, где в ней нет необходимости. Но чаще – оставаться на месте, формируя местные скопления себе подобных (маммосферы). При высоком уровне эстрогена в ткани или других условиях, свёртываемость крови повышается, и фибрин, обволакивая такие скопления, делает распознавание и уничтожение нефункциональных клеток иммунными клетками более затруднительным.

Хроническое уплотнение и неорганизованность внеклеточного матрикса порождает множество опухолеобразующих событий * *. Клетки, взаимодействующие с более жёстким внеклеточным матриксом, сильнее пролиферируют в ответ на факторы роста *. Связывание клеток с внеклеточным матриксом может подавлять активность многих опухолевых супрессоров, удерживающих клетку в состоянии клеточного покоя, снимая с неё ограничения на клеточное деление *. Кроме того, усиление адгезии к внеклеточному матриксу прямо или косвенно ухудшает функцию некоторых опухолевых супрессоров, надзирающих за контрольными точками клеточного цикла *. По этой причине нарушается механизм апоптоза при ошибках во время деления клетки, и дефектные клетки получают возможность давать дефектное потомство.

Постепенно разгоняется и усугубляется цикл всех рассмотренных выше взаимосвязанных явлений: воспаление; фиброз; дефицит кислорода; рост доли гликолиза в клеточной энергетике и закисление клеточного окружения; дезорганизация работы ферментов; потеря взаимной клеточной регулировки; неуправляемое деление; недостаточная дифференцировка клеток; снижение функций митохондрий, влекущее генетические мутации и негативный эволюционный отбор. Этот процесс не является однократным, а движется разветвлёнными замкнутыми петлями, раз за разом усиливаясь и углубляясь, или наоборот – ослабляясь.

Когда компенсаторные механизмы начинают не справляться с растущими вызовами, биологические процессы в ткани начинают выходят из-под контроля.

Хроническое воспаление. Любая травма, как острая, так и хроническая, запускает естественную реакцию регенерации повреждённой ткани *. При механическом повреждении ткани первой фазой ремонта является гемостаз. При этом кровеносные сосуды сужаются, а тромбоциты, контактируя с повреждёнными клетками кровеносных сосудов, формируют сгустки крови (тромбы). При помощи тромбов предотвращается потеря крови и образуется временный физический барьер между местом повреждения и неповреждённой тканью.

Клеточная смерть Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Клеточная смерть

Клеточная смерть

Повреждения или стресс могут быть вызваны другими причинами, кроме грубой физической травмы, например, инфекцией. В этом случае гибель клеток организма может происходить без кровопотери.

Практически сразу же наступает следующая фаза ремонта – воспаление. Повреждение клеток сопровождается их механическим разрушением или гибелью путём некроза. В этом случае содержимое мёртвых клеток изливается в межклеточное пространство, вызывая воспаление. Воспалительная реакция сопровождается такими местными признаками: отёк, покраснение, тепло и боль.

Иммунные клетки первой линии обороны – натуральные киллеры и лейкоциты (белые кровяные тельца) поглощают и удаляют чужеродные микроорганизмы, а также мёртвые и повреждённые клетки и их фрагменты *. Повреждённые эпителиальные и эндотелиальные клетки и фибробласты выпускают провоспалительные молекулы (цитокины и хемокины), которые призывают в место воспаления и активируют здесь лейкоциты (нейтрофилы, макрофаги, и эозинофилы), лимфоциты (Т-клетки, В-клетки) и клетки кровеносных сосудов *.

Химические сигналы травмированной ткани усиливают экспрессию генов, связанных с ростом клеток. Накапливающиеся в месте травмы тучные клетки, Т-клетки, макрофаги и фибробласты выделяют факторы роста и репарации, способствующие делению клеток и восстановлению травмированной ткани. Это, например, трансформирующий фактор роста (TGF-β), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF) и эпидермальный фактор роста (EGF). Примечательно, что те же самые гены и факторы роста способствуют появлению и продвижению рака.

Тромбы, появившиеся вследствие кровоизлияния, ухудшают движение жидкости и доставку кислорода. Это увеличивает концентрацию вызванного гипоксией фактора роста (HIF-1α), что дополнительно стимулирует клетки к делению. При этом временный недостаток кислорода не затрудняет процесс деления клеток, которые используют анаэробное дыхание.

После наспех сделанного ограждения ремонтной зоны и воспаления наступает следующая фаза ремонта – пролиферация.

Процесс восстановления ткани Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Внутри слоя раны макрофаги стимулируют синтез фибробластами молекул внеклеточного матрикса (ECM) – коллагена и глюкозамина, которые создают более надёжную и продолжительную изоляцию места восстановления повреждённой ткани. Вследствие этого место травмы уплотняется, а давление внутри него увеличивается.

Избыточное накопление привлечённых клеток и соединительной ткани (фиброз) ухудшает перемещение специальных сигнальных белков – кейлонов, которые вырабатываются зрелыми клетками. Кейлоны блокируют участок ДНК, запускающий процесс деления (митоз), поэтому их истощение дополнительно ослабляет блокировку процесса деления клеток ткани. Гормоны также могут влиять на скорость роста клеток: эстроген стимулирует пролиферацию ткани молочной железы, тогда как андроген подавляет её *.

Стимулируемые факторами роста, эпителиальные клетки активно делятся и реставрируют слизистые оболочки. Удваиваясь, они двигаются по поверхности повреждения от края к центру, и встретившись, останавливают своё деление из-за действия контактных сигналов. Активированные фибробласты (миофибробласты) стимулируют стягивание краёв раны; повреждённая ткань замещается соединительной, образуя рубцы. А эндотелиальные клетки формируют новые кровеносные и лимфатические сосуды, которые обеспечивают приток кислорода и оборот веществ, необходимых для этих процессов. Всё вместе, это способствует быстрой реставрации ткани травмированного места.

Если источника травмы больше нет, то по завершению фазы пролиферации экспрессия генов роста и репарации (онкогенов) прекращается, и начинается экспрессия генов-супрессоров опухоли. Наступает последняя фаза ремонта – ремоделирование и созревание, в ходе которой в месте травмы воспалительные клетки отзываются, новосозданные клетки окончательно дифференцируются, процессы растворения внеклеточного матрикса начинают превалировать над процессами его синтеза, излишки коллагена и кровеносных сосудов рассасываются, а рубцовая ткань наращивает прочность.

В ранее повреждённых тканях восстанавливаются нормальная организация волокон, кровеносное обеспечение и отток лимфы, нормализуется плотность ткани. Эта фаза ремонта наступает примерно через 3-4 недели после острого травмирования, и чаще всего длится до 2 лет. Тем не менее, до первозданного вида ткань обычно так и не восстанавливается, и оставшиеся шрамы могут не рассосаться до конца жизни.

Этапы заживления раны Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Этапы заживления раны

Этапы заживления раны

Заживление характеризуется строгой последовательностью точно запрограммированных биологических процессов. Все четыре фазы и их физиологические функции должны происходить в определённое время и в течение определённого периода с оптимальной интенсивностью. Если этот процесс протекает без сбоев, как описано выше, то в этом случае период воспаления и производства факторов роста длится ограниченное время, после чего наступает непродолжительный противовоспалительный период, и гомеостаз восстанавливается.

Однако если заживление не произошло должным образом, или источник травмы не исчезает, или травмирование ткани происходит чаще, чем завершается процесс её восстановления, то очерёдность физиологических процессов репарации спутывается *. И если при естественном течении процесса, по окончании регенерации для участвующих в ней клеток звучит команда «отбой», и они прекращают свою активность, то при спутанности этапов процесса наступает сигнальный хаос.

В этом случае сигналы воспалительного и пролиферативного этапов заживления могут налагаться один на другой. Процесс репарации ткани будет затягиваться, создавая избыточное накопление клеток. И если этап ремоделирования так и не наступает, процесс может надолго зависнуть в этой неопределённости.

Если заживление не происходит, то воспаление и фиброз приобретают непреходящий характер, а производство факторов роста продолжается, стимулируя постоянное деление склонных к гликолизу клеток, и создавая условия для образования опухоли. Масса клеток увеличивается быстрее, чем их обеспечение, и некоторые из них гибнут путём некроза, поддерживая и усиливая воспаление *. Этот замкнутый цикл будет поддерживаться либо до полного заживления ткани *, либо до полного истощения организма.

Аналогичные, хотя и менее наглядные процессы будут протекать при долговременном воздействии любых других рассмотренных ранее канцерогенных факторов, которые способны создавать фиброз.

Формирование предраковой ниши. При хроническом воспалении происходит местное изменение структуры ткани. Хроническая рана характеризуется большим количеством грануляционной ткани, которая состоит из сети капилляров и внеклеточного матрикса, и которая обогащена фибробластами, воспалительными клетками, эндотелиальными клетками, перицитами и миофибробластами. Воспалительные клетки, такие как макрофаги, производят в месте хронического воспаления большое количество факторов роста, цитокинов и свободных радикалов.

Хотя свободные радикалы – это эффективный способ уничтожения острых инфекций, непрерывное активирование макрофагов создаёт угрозу повреждения тканей * и генетических мутаций *. Некоторые цитокины могут также защищать трансформирующиеся клетки от апоптоза путём подавления гена р53 *. Кроме того, воспалительные клетки могут помогать трансформирующимся клеткам уклоняться от иммунной реакции * *.

Агрессивный конечный продукт анаэробного дыхания – молочная кислота, вместе с вызванным гипоксией фактором роста стимулируют выработку внеклеточного матрикса. Хроническое чрезмерное производство коллагена, протеогликанов и фибронектина с одной стороны, и ослабление процесса разрушения внеклеточного матрикса – с другой стороны, приводит к его накоплению. Избыток внеклеточного матрикса, в свою очередь, способствует росту клеток.

Когда процессы деления клеток обгоняют процессы их дифференцировки, происходит местное накопление недифференцированных клеток. Недифференцированные клетки увеличивают производство факторов роста, что могло бы помочь заживлению травмы, но при хронической травме/воспалении это способствует образованию опухоли. С другой стороны, сигналы прекращения деления сильнее исходят из зрелых клеток, поэтому обогащение предраковой ниши незрелыми клетками усиливает эту тенденцию. Благодаря этому возникает самоподдерживающийся цикл неуправляемого размножения незрелых (трансформирующихся, опухолеобразующих, а далее – раковых) клеток.

Неисчерпаемым источником обновления клеток нормальной ткани являются стволовые клетки, которые укрываются в густой сети внеклеточного матрикса подобно тому, как мальки рыб укрываются в гуще водорослей. Внеклеточный матрикс создаёт не только надёжную ограду для ниши нормальной стволовой клетки. Он обеспечивает ей протекание биохимических процессов, способствующих защите, выживанию и дальнейшему пребыванию в недифференцированном состоянии.

Аналогично, хронический, аномально высокий фиброз, связанный с воспалением, увеличивает объём и плотность матрикса, который формирует такую же тихую гавань, укрывающую недифференцированные и мутировавшие клетки *.

Таким образом, благодаря двум этим процессам – воспалению и вызванному ним фиброзу, образуется специфическая местная микросреда – предраковая ниша, склоняющая клетки усиливать гликолиз и деление, и снижать степень своей дифференцировки.

Нарушение морфологии. В результате описанных процессов, в очагах опухолевой трансформации клетки постепенно теряют свой нормальный вид и структуру, что можно увидеть под микроскопом. Увеличивается количество соединительной ткани, начинают наглядно проявляться структурные аномалии всего тканевого комплекса (дисплазия).

Тем не менее, лёгкая дисплазия всё ещё является обратимым состоянием. Она может не только прогрессировать, но стабилизироваться, и даже регрессировать со временем. Тяжёлая дисплазия уже имеет мало различий с начавшейся доброкачественной или злокачественной неагрессивной опухолью.

Предопухолевые состояния встречаются очень часто. Посмертное исследование молочной железы датчанок среднего возраста, проведенное в 1987 году, показало широкое распространение у них таких заболеваний, как доброкачественная гиперплазия (55 %), атипичная гиперплазия (9 %), метаплазия (85 %), фиброаденома (23 %) *. Основная часть поражений пришлась на женщин старше 40 лет, и они, видимо, формировались в течение многих лет. Большинство опухолей не превышало размеры 5 мм, и большое число этих поражений не было выявлено вплоть до смерти этих женщин. За последние 33 лет после публикации этого исследования ситуация с распространённостью предопухолевых состояний, судя по статистике заболеваемости раком, только ухудшилась.

В США в те же годы у 50 % женщин при жизни, и у 90 % женщин посмертно, обнаруживались различные фиброзно-кистозные состояния *. Проблема разрослась до того, что из-за бурного всплеска заболеваемости были даже предложения не рассматривать фиброзно-кистозные состояния как болезнь при отсутствии атипии *. Т.е. предлагалось снизить статус заболевания из-за невозможности справиться с его эпидемией.

Попутно заметим, что старение организма сопровождается теми же событиями – окислением тканей, снижением митохондриальных функций, скрытым хроническим общим воспалением * и фиброзом ткани во многих органах *. Поэтому любые меры, направленные на омоложение митохондрий, снижение уровня свободных радикалов и ослабление воспалительных сигналов в организме, потенциально могут противодействовать старению.

Второе замечание касается онкогенов и прото-онкогенов. Несмотря на своё название, они экспрессируются не только при раке * и, как мы видим, на начальном этапе заживления травм *, но также при беременности и эмбриональном развитии * *. А белки, экспрессируемые при помощи этих генов, временно участвуют в естественных, незлокачественных процессах. Проблема онкогенов, таким образом, состоит не в том, что эти нужные организму гены экспрессируются в принципе. А в том, что они могут экспрессироваться бесконтрольно – в ненужное время в ненужном месте.

Подчинение микроокружения. Преодоление сдерживающего эффекта микроокружения предопухолевой ниши и подчинение его своим интересам является важным этапом развития рака. Влияние микроокружения может оказывать более сильное влияние на формирование фенотипа клетки, чем инструкции генома *. Даже множественные мутации единственной клетки, при её адекватном микроокружении, не приводят к образованию опухоли. Экспрессия онкогенов формирует злокачественный фенотип только в определённом контексте микросреды *. Например, при хроническом воспалении нарушается метилирование участков ДНК, что может либо активировать экспрессию про-опухолевых генов, либо заглушать экспрессию противо-опухолевых генов.

Микроокружение опухоли Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Микроокружение опухоли

Микроокружение опухоли

Гликолитические клетки погружают в токсичное окружение не только себя, но другие окружающие их нормальные клетки. Гликолизное производство энергии увеличивает внеклеточную кислотность, а высокая кислотность ведёт к дефициту кислорода. Гипоксия и воспаление в предраковой нише подавляют функцию иммунного контроля, благодаря чему неполноценные клетки ускользают от своего обнаружения и уничтожения. Высокая местная плотность ткани способствует этому, потому что в этих условиях ухудшается функция иммунных Т-клеток и клеток натуральных киллеров.

В то время как в предопухолевой нише падает сигнальная связь между клетками через непосредственный контакт, увеличивается связь через экзосомы – внеклеточные везикулы (EV, extracellular vesicles). Вырабатываемые опухолеобразующими клетками экзосомы переносят некоторые типы иммунорегуляторных молекул в иммунные клетки, позволяя им уклоняться от иммунного надзора. Экзосомы также формируют злокачественные фенотипы у других эпителиальных клетках путём переноса онкогенных белков и микроРНК. Таким образом, опухолеобразующие клетки при помощи экзосом модифицируют окружающие клетки предраковой ниши, и создают удобную микросреду, которая способствует развитию опухоли *.

Часть клеток микроокружения может вырабатывать глюкозу из лактата, вырабатываемого гликолитическими клетками, снабжая их дефицитной глюкозой *. В целом, в микроокружении трансформирующейся ткани молочной железы, а в дальнейшем – в микроокружении опухоли, складывается своеобразный симбиоз органообразующих клеток различной степени дифференцировки и нормальных клеток, включая макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, тучные клетки *… В этой сложной местной экосистеме, её клеточные и молекулярные элементы влияют на развитие и характер рака не менее, чем сами раковые клетки *.

Ослабление иммунного контроля. Формирующаяся опухоль под прикрытием воспаления подчиняет себе также местные иммунные клетки *.

Иммунной системе трудно распознать в неполноценных клетках враждебного агента. Во-первых, они для неё – это просто не повзрослевшие клетки собственного организма. Во-вторых, идентификация антигенов мутировавших клеток, которые отображаются на клеточной поверхности, затруднено из-за накопления на ней гликопротеина и плотной сети коллагена. Дополнительно к этому экзосомы, выделяемые гипоксическими клетками, способны менять экспрессию поверхностных рецепторов, активирующих иммунные клетки-убийцы, а также препятствовать распознанию антигена дендридными клетками. Но это лишь часть проблемы.

Повышенная плотность внеклеточного матрикса и повышенное давление внутри зоны воспаления препятствуют притоку кислорода и оттоку лактата – кислотного отхода быстро делящихся (гликолитических) клеток. Густой внеклеточный матрикс сам по себе затрудняет перемещение и активность, и усложняется проникновение таких противоопухолевых иммунных клеток, как цитотоксические Т-клетки и NK-клетки (натуральные киллеры). В противоположность этому, белки внеклеточного матрикса призывают к работе такие иммуноподавляющие клетки, как ассоциированные с опухолью макрофаги (TAM) * и регуляторные T-клетки, которые способствуют выживанию незрелых клеток.

Вследствие гипоксии в воспалительной зоне происходит накопление внеклеточного аденозина, подавляющего активность противоопухолевых Т-клеток *. Кроме того, плотный матрикс ухудшает отток конечного продукта анаэробного дыхания – лактата. А длительная высокая концентрация лактата переключают поведение местных макрофагов от противо-опухолевого к про-опухолевому. Связанные с опухолью фибробласты, стремясь снизить хроническое воспаление, способствуют приобретению иммуносупрессивного фенотипа местными макрофагами, нейтрофилами, дендридными и тучными клетками, а также снижению цитотоксичной функции клеток натуральных киллеров *.

Они также способствуют привлечению и дифференцировке миелоидных клеток-супрессоров *. В свою очередь, миелоидные клетки-супрессоры сдерживают высокую активность цитотоксичных Т-клеток и клеток натуральных киллеров, способствуют ангиогенезу, а также привлекают другие подавляющие иммунитет клетки, такие как регуляторные Т-клетки *. Рассматривая очаг трансформации как место травмы и воспаления, они способствуют восстановлению повреждённой ткани путём пролиферации и ангиогенеза, т.е. фактически работают на развитие опухоли, а не против неё.

Можно сказать, что из-за неадекватного понимания ситуации и своей роли в ней, в очаге трансформации иммунные клетки осуществляют опеку дефектных клеток вместо их поражения. Всё это делает проблематичным уничтожение мутировавших и дефектных клеток средствами иммунной системы. Простое подстёгивание иммунных клеток даст мало пользы. В результате можно получить лишь бурную деятельность тупого исполнителя.

Злокачественная трансформация. Итак, в предраковой нише наблюдаются воспаление и отложение коллагена и других белков внеклеточного матрикса. Высокая плотность коллагена и вызванные этим высокая кислотность и недостаточное обеспечение кислородом и питательными веществами * благоприятствуют метаболическому перепрограммированию части клеток молочной железы в сторону увеличения глюколиза и глютаминолиза *. Избыток сигналов внеклеточного матрикса способствует потере дифференцировки, т.е. примитивизации клеток *; их самообновлению *; усилению гликолиза *; уклонению от апоптоза *; геномной неустойчивости * и «бессмертию» *.

Другими словами, хроническое воспаление с последующим фиброзом способствует реорганизации ткани в предраковой нише и приобретению незрелыми эпителиальными клетками всех признаков злокачественных клеток * *. Местная злокачественная трансформация клеток позволяет увеличить производство факторов роста и репарации ткани как последний шанс залечить никак не заживающую рану *. Однако результат получается совсем другим, поскольку рана не заживает, а наоборот, благодаря предпринимаемым восстановительным усилиям, только растёт.

Трансформирующиеся клетки делятся, формируя скопление клеток со специфической местной средой. Эта среда характеризуется увеличенной плотностью; повышенной кислотностью; гипоксией; нарушенной клеточной коммуникацией; высоким окислительным стрессом; высокой концентрацией токсинов, пролиферативных и воспалительных молекул… То есть, такими условиями, при которых злокачественный фенотип находится в более выгодных условиях, и по этой причине окончательно фиксируется. В дальнейшем, даже при благоприятных условиях (например, при достатке кислорода), трансформировавшиеся клетки и их потомки уже не возвращаются к прежнему фенотипу добровольно (эффект Варбурга) *.

Образуется петля положительной обратной связи: некоторые клетки внутри некоторого защищённого и ограниченного матриксом пространства, пытаясь выжить во враждебных для них условиях, и дальше поддерживают и усугубляют эти враждебные условия. Причём, не только для себя, но и для других клеток этой ограниченной микросреды, в том числе для иммунных клеток. Выделяя различные молекулярные сигналы, они заставляют и окружающие их клетки приспосабливаться, менять свой фенотип и заботиться о выживании, а не о выполнении своих функций. В данном месте начинает появляться нефункциональное скопление клеток, с удалением которого имеются проблемы.

Карцинома

Когда скорость деления трансформировавшихся клеток опережает скорость их уничтожения, они накапливаются, образуя своеобразные скопления (маммосферы) – точки роста будущей опухоли. Концентрация трансформировавшихся (гликолитических ) клеток ещё больше увеличивает местную кислотность, гипоксию, воспаление и фиброз. В конце концов, местный контроль тканевых процессов в разрастающихся маммосферах переходит от организма к новообразованию, которое начинает жить своей эгоистичной жизнью. Возникает то, что называют опухолью (неоплазия).

Ранний рак (0 стадия) ограничивается пределами слизистой оболочки. Для молочной железы ранней опухолью является карцинома in situ, дословно – рак на месте. Это пока не злокачественная, однако уже настоящая опухоль, способная получить опасное продолжение.

Инвазия. Недифференцированные, например, новорождённые клетки, проявляют несвязанность и, как следствие, определённую мобильность. Это позволяет мигрировать в ткани, например, нормальной эпителиальной клетке к месту замещения погибшей/умершей клетки, где она далее дифференцируется, и теряет способность к миграции. Дифференцированные клетки фиксируются на месте путём обрастания молекулярными связями с соседними клетками и с белковым каркасом ткани – внеклеточным матриксом.

Инвазивная карцинома

Внеклеточный матрикс принимает непосредственное участие как залечивании травмы, так и в опухолеобразовании. Окружающий опухоль белковый слой, состоящий из коллагенов, протеогликанов и гиалуроновой кислоты, называется базальная мембрана. С одной стороны, базальная мембрана вокруг опухоли создаёт физический барьер, препятствующий проникновению многих растворённых в крови веществ, в том числе и химиотерапевтических препаратов, а также циркулирующих клеток. С другой стороны, это ограждение не только обеспечивает внешнюю защиту опухоли, но и ограничивает её распространение.

Трансформированные клетки, в определённой мере сохранившие дифференцировку, будут формировать доброкачественную опухоль. Клетки доброкачественной опухоли, разрастаясь, находятся в окружении базальной мембраны, которая сдерживает их миграцию. Трансформированные клетки, значительно потерявшие дифференцировку, будут формировать злокачественную опухоль, для которой характерна экспансия. Клетки злокачественной опухоли, разрастаясь, разрушают внеклеточный матрикс и вторгаются в соседние ткани и органы (инвазия).

Чем сильнее процесс размножения клеток обгоняет процесс их дифференцировки, чем более они примитивны, тем более они гликолитические, тем более инвазивный характер проявляет опухоль, и тем хуже прогноз болезни. Хотя проявление такого агрессивного поведения может занять несколько лет, оно свидетельствует о том, что опухоль стала злокачественной.

Самообеспеченность пролиферации. Удвоение клеток требует достаточного количества строительного материала для построения дочерних клеток. При дефиците необходимого материала деление нормальных клеток может замедляться. Однако гликолитические клетки способны обходиться без внешних поставок. Большинство необходимого сырья они получают из метаболических продуктов промежуточных реакций гликолиза в цитозоле клетки *. Кроме того, некоторые требуемые им молекулы предоставляются митохондриями из побочных продуктов глютаминолиза и окислительного фосфорилирования.

Таким образом, в опухолевом окружении гликолитические (раковые) клетки получают конкурентные преимущества для своего размножения перед нормальными клетками.

Стойкость опухоли. Среди всего разнообразия злокачественных клеток выделяют недифференцированные клетки, инициирующие опухоль (Tumor-Initiating Cells, TIC). Поскольку эти клетки проявляют многие функциональные характеристики нормальных стволовых клеток, они также получили название стволовых раковых клеток (Cancer Stem Cells, CSC).

Определение «стволовые раковые клетки» основано на трёх функциональных характеристиках этих клеток, а именно:
1) способность инициировать опухоли при потере сдерживающего потенциала ткани и организма;
2) способность к самообновлению, измеренную по образованию опухолей при их пересадке в другой организм;
3) способность дифференцироваться в несамообновляющиеся клетки, составляющие объём опухоли.

Стволовые раковые клетки составляют мизерную часть всего количества злокачественных клеток, но именно они являются важным фактором стойкости и прогрессирования рака * *. Надёжно укрытые в своих нишах, находящиеся большинство времени в состоянии покоя, не нуждающиеся в кислороде, с высокой интенсивностью работы мембранных насосов множественной лекарственной устойчивости, стволовые раковые клетки проявляют чудеса выживаемости. Они дают возможность опухоли сопротивляться лучевой и химиотерапии, создавать новые клоны устойчивых к лечению клеток и, в конечном итоге, вызывать рецидивы в большинстве типов рака *.

Естественный отбор и эволюция. При плохом оттоке токсинов (продуктов гликолиза), вызванном, среди прочего, хроническим фиброзом, гликолитические клетки создают вокруг себя всё более токсичное окружение, что вынуждает их всё далее совершенствовать свой фенотип, поскольку выживают и процветают лишь наиболее стойкие и приспособленных из них. Иначе говоря, кислая и враждебная микросреда способствует отбору таких клеток, которые могут выжить в этих экстремальных условиях, развивая всё более агрессивный фенотип опухолей.

Митохондриальный контроль Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Митохондриальный контроль

Митохондриальный контроль

При низком уровне кислорода клеточный механизм восстановления повреждений ДНК работает плохо. Ухудшение условий внешней среды также способствует усилению геномной неустойчивости клеток, а неустойчивость генома производит мутации. В нормальных клетках генетические сбои во время деления клетки приводят к запуску митохондриями процесса апоптоза, и мутация гибнет вместе с клеткой. Но в раковых клетках механизм надзора за контрольными точками митоза нарушен, а функции митохондрий подавлены, отчего раковые клетки более устойчивы к внутренним сигналам апоптоза. Внешние сигналы смерти раковыми клетками, как уже рассмотрено выше, в опухолевой зоне успешно блокируются, а иммунный путь ликвидации мутировавших клеток ослабляется. Благодаря таким благоприятным для себя условиям, мутации получают шанс своего продолжения в дочерних клетках.

Процесс мутирования имеет ветвящийся характер. Каждая мутировавшая клетка в следующем поколении не только наследует родительскую мутацию, но может приобретать новые оригинальные мутации *. Поэтому в опухолевой зоне множится число различных генетически модифицированных популяций (боковых субклонов). Увеличение множества таких популяций раковых клеток увеличивает вероятность того, что какие-то из клонов смогут выжить при самых невыносимых условиях, в том числе, созданных лучевой и химиотерапией.

Более того, химиотерапия способна усилить злокачественность опухоли. В то время как рост нормальных клеток в токсичной среде тормозится, незрелые клетки, которые более приспособлены к таким неблагоприятным условиям, продолжают своё деление. Химиопрепараты, нацеленные на быстрорастующие клетки, уничтожают большинство раковых клеток, составляющих массив опухоли. Однако гибнут не все, а лишь самые слабые. Естественный отбор оставляет самые успешные, по факту – самые злокачественные из них, которые способны рецидивировать, лучше противостоять химиотерапии и существенно снижать прогноз исхода болезни.

Тем не менее, генетические изменения ядерной ДНК не являются фатальными. Одних только мутаций недостаточно для того, чтобы вызвать рак при нормальном функционировании внутри- и меж-клеточной сигнальной связи. Похоже, что структура ткани доминирует над геномом, и если она не будет критически испорчена, то злокачественная опухоль не получит развития даже при наличии множественных хромосомных мутаций *. Так, при пересадке слишком малого количества раковых клеток из опухоли в здоровую ткань, они полностью теряют свою злокачественность и превращаются в нормальные клетки * * * *, хотя при необратимых дефектах генома такого быть не должно.

Более того, пересадка ядра раковой клетки в нормальную клетку не делает последнюю раковой клеткой – из неё впоследствии формируются нормальные ткани * * *. И наоборот, при замене ядра раковой клетки ядром здоровой клетки она по-прежнему остаётся раковой. Из этого можно сделать вывод, что, вопреки господствующей теории, не генетические изменения ядерной или митохондриальной ДНК делают клетку раковой. Точнее, не только они. Генетические мутации являются не центром проблемы, а лишь частью общего процесса. Опухолевый фенотип принципиально может быть обращён назад к нормальному фенотипу * * * *.

Ангиогенез. Увеличение производства гликолитическими клетками молочной кислоты, и как следствие, закисление межклеточного пространства, снижает концентрацию в нём кислорода.

Ангиогенез Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Ангиогенез

Ангиогенез

Реагируя на хронический дефицит кислорода и избыток токсинов, клетки посылают сигналы, требуя развить к ним кровеносные и лимфатические сосуды, и эти сосуды начинают своё формирование (ангиогенез). Помимо гипоксии, существуют и другие сигналы, способствующие ангиогенезу. Например, эстроген, или хроническое воспаление, сопровождающее опухолевый процесс.

Ангиогенные явления типичны для травм, и они могут появиться в ткани уже на самых первых этапах образования опухоли *. Кровеносная система начинает прокладку новых сосудов, реагируя на настойчивые запросы уже 100-200 клеток. Хотя сосуды в опухоль и прорастают, а местное кровоснабжение несколько улучшается, поступающая с кровью глюкоза снова расходуется на гликолиз и рост числа гликолитических клеток. Таким образом, кислотность ткани по-прежнему остаётся повышенной, и проблема недостатка кислорода не решается, если не усугубляется.

Кроме того, из-за извращения сигнализации между клетками, новообразованные сосуды в зоне поражения отличаются незрелостью и незавершённостью. Высокий процент протечек жидкости из неполноценных кровеносных сосудов и плохой дренаж лимфатических сосудов создают зону местного повышенного давления. А оно, в свою очередь, ухудшает снабжение клеток, а также препятствует поступлению лекарственных средств и некоторых молекул, обеспечивающих удалённую межклеточную коммуникацию.

Метастазирование. Чем более раковые клетки примитивны, тем менее они связаны с внеклеточным матриксом, и тем более они склонны переноситься с лимфой или кровью на ближние и дальние участки организма, и образовывать там новые колонии (метастазирование).

В нормальных тканях возможности миграции клеток ограничены. Клетки одного органа добровольно не мигрируют в другой орган, а если такое и случится, там они будут идентифицированы как чужаки, и уничтожены макрофагами и натуральными киллерами. Аналогично происходит и с циркулирующими раковыми клетками. Однако в этом случае возникает несколько сложностей.

Метастазирование Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Покидая первичную опухоль, мигрирующие в другие органы трансформированные клетки несут на себе толстое белковое покрытие, которое играет роль маскировки и брони (e). Камуфляж скрывает молекулярные метки на внешней поверхности раковой клетки, которые могли бы распознаваться иммунными клетками как их законная добыча. А утолщение оболочки усложняет задачу поражения и поглощения метастазирующей клетки иммунными клетками – натуральными киллерами и фагоцитами.

Тем не менее, при нормально функционирующей иммунной системе, одиночная метастазирующая клетка вне опухоли будет распознана (d), атакована и, в конце концов, ликвидирована. Вырвавшись за пределы своего микроокружения, она попадает в неблагоприятные внешние условия. Здесь она не прикрыта дебрями внеклеточного матрикса и воспалительными сигналами, подавляющими иммунную активность, и потому имеет крайне мало шансов на выживание. Для успешного метастазирования требуется миграция не единичной раковой клетки, а микроскопической части опухоли целиком.

Во-первых, в этом случае раковые клетки, плотно сопровождаемые другими клетками микроокружения опухоли, лучше укрыты от агрессивных внешних факторов. Во-вторых, так им легче избежать избежать аноксии - формы апоптоза, которая вызвана потерей привязанности к другим клеткам *. А в-третьих, прибытие в новую нишу вместе со своим микроокружением помогает им уклоняться от сигналов, исходящих от соседних клеток неопухолевой ткани, которые могли бы склонить их к сдерживанию своего размножения, к апоптозу или к потере злокачественности (дифференцировке).

Толстый слой липкого гликопротеина на поверхности раковых клеток способствует формированию такого многоклеточного кластера, а липопротеины дополнительно цементируют щели между ними. Кроме того, проникновение в кровеносное русло не может произойти иначе, как путём его повреждения (c). Появляющийся при этом фибрин формирует вокруг мигрирующей клетки тромбоцитарные сгустки. Дополнительно для прикрытия может привлекаться особый белок - релин, встречающийся только в головном мозге, что позволяет циркулирующей раковой клетке пересекать границу между кровью и мозгом, вызывая в последнем метастазы.

Уцелев после своего опасного путешествия, и застряв в мелком кровяном капилляре, микросгусток оторвавшейся первичной опухоли может ухудшить местное кровоснабжение, а значит, и поступление кислорода, создавая благоприятную для себя среду развития. Метастазирование может осуществляться также через лимфатические сосуды. Но основной маршрут метастазирования происходит всё же через кровеносные сосуды, несмотря на более агрессивные внешние условия.

Риск метастазирования растёт вместе с ростом примитивизации клеток, и это процесс, видимо, начинается уже при зарождении опухоли. Даже самая маленькая опухоль способна извергать недифференцированные, т.е. достаточно мобильные опухолеинициирующие клетки, которые могут распространяться далеко за её пределы.

В удалённом от первичной опухоли месте раковым клеткам требуется пройти обратный путь из кровеносного сосуда, чтобы внедриться в местную ткань. Однако здесь среда отличается от опухолевой. В опухоли кровеносные сосуды плохо сформированы, имеют высокую проницаемость и разъедаются агрессивными метаболитами раковых клеток, и потому допускают их проникновение в кровь. Но в здоровой ткани стенки кровеносных сосудов не благоприятствуют вторжению раковых клеток, если они предварительно не подготовлены к этому. Оставаясь длительное время в кровеносном сосуде, раковые клетки подвергаются высокой опасности быть уничтоженными.

И хотя их шансы создать колонию раковых клеток в удалённом месте мизерны (по разным оценкам, лишь одна из десятков или даже сотен тысяч таких попыток достигает успеха), из-за огромного числа попыток это, в конце концов, может привести к успеху. По мере роста размера опухоли, а вместе с этим – с ростом количества и размеров её мигрирующих опухолеинициирующих обломков, эти шансы неуклонно растут.

На момент диагностики первичной опухоли, примерно 50 % пациентов уже имеют невыявленные микрометастатические опухолевые колонии, которые в конечном итоге могут увеличиться и привести к возвращению болезни. Чем более размер обнаруженной первичной опухоли, тем выше вероятность наличия таких колоний *.

Проникновение клетки-пришельца из кровеносного сосуда внутрь ткани и сохранение её злокачественных черт требует определённых условий. Поэтому очаги микрометастазов не обязательно немедленно получают рост. Они годами пребывать в спящем, неактивном состоянии, ожидая своего звёздного часа. Они могут сдерживаться до момента удаления первичной опухоли, и начинать своё развитие сразу же после её исчезновения. Но чаще всего они исчезают из-за неблагоприятных для них условий и вследствие работы иммунных клеток.

Такова преобладающая точка зрения на процесс метастазирования. Поэтому любая опухоль, например, в лёгких, возникшая вслед за опухолью молочной железы, будет считаться метастазировавшей опухолью молочной железы, а не новой опухолью лёгких. Но существует и альтернативные взгляды. Согласно одному из них, метастазы возникают вследствие активации соответствующих онкогенов в отдалённых местах посредством постоянно циркулирующих сигнальных молекул, связанных с хроническим воспалением, которые исходят из первичной опухоли *.

В пользу этой версии говорит слишком короткое время развития метастазов по сравнению со временем развития первичной опухоли. А также тот факт, что плазма, полученная от мышей с опухолями, содержит высокую концентрацию факторов роста, и заживляет раны быстрее, чем плазма от здоровых мышей *. Тем не менее, такая точка зрения не противоречит господствующей. Возможно, пока не выясненным способом, удаление первичной опухоли текущими протоколами лечения способно снять ограничения на развитие уже распространившихся «замороженных» метастазов.

В зависимости от степени инвазии и метастазирования, различают несколько стадий рака, что будет рассмотрено дальше. Между тем, первичная опухоль не представляет собой смертельную опасность, в отличие от метастазов, которые и являются главной причиной смерти раковых пациентов. Это значит, что при своевременной диагностике у нас есть время принять меры, чтобы затормозить опухолевый процесс, и отдалить тот час, когда метастазы убьют больного. Оттянуть вплоть до того момента, пока смерть от рака не опередят другие причины смерти.

Степень опасности. На самом деле, описанная драма с трагическим концом являет собой крайний случай, а не правило. Хотя изложенные выше процессы происходят почти у каждой взрослой женщины, чаще всего организм успешно преодолевает возникающие проблемы. Если бы это было не так, опухолям не пришлось бы вызревать несколько лет * *, пока их не обнаружат. Борьба может идти с переменным успехом, и её исход во многом зависит от поведения самого пациента.

Злокачественные черты характера не овладевают клетками абсолютно; раковые клетки всё ещё остаются в какой-то мере чувствительными к внешним сигналам апоптоза, сдерживания роста, дифференцировки и «оседлости». Они могут переходить в состояние относительного покоя и оставаться в нём в течение многих лет *. И даже могут самостоятельно бесследно исчезать – такое явление называется спонтанная ремиссия. Можно допустить, что на микроуровне переходы от доброкачественных состояний в злокачественные и обратно могут происходить неоднократно, и незаметно как для самого человека, так и для диагностики.

Для проявления тканевых преобразований, порождающих и поддерживающих рак, может быть недостаточно временного местного нарушения гомеостаза. Требуется одновременное сочетание нескольких внутри- и вне-клеточных условий, которые в длительной перспективе способны образовать самоподдерживающиеся канцерогенные циклы. Устранение даже одного из них на самой ранней стадии может замедлить нарастание злокачественности. Устранение нескольких – перевести движение на рельсы незлокачественных состояний, а то и обратить вспять процесс зарождения опухоли. Который на самом деле является лишь результатом нарушения нормального функционирования клеток и ткани.

Иная ситуация складывается, когда опухоль уже образовалась. Многоконтурность и многофакторность ракового процесса не оставляют надежды найти единственную лекарственную формулу, единственную терапию, или единственную цель, которая могла бы сломать весь его механизм. Разрыв одной или двух причинно-следственных связей даст мало пользы, поскольку благодаря своей гибкости и приспособляемости, раковые клетки найдут механизмы их обхода. Для победы над раком придётся обрывать все возможные онкогенные цепочки, чтобы не дать ему ни единого шанса. И даже создание самых благоприятных условий не означает добровольного возвращения раковых клеток в нормальный фенотип, что подразумевает необходимость их уничтожения.

Образование и развитие опухоли не являются неизбежностью. Из нескольких тысяч очагов гиперплазии только единицы образуют опухоли. При этом основная часть из них не являются инвазивными, и сопровождают большинство женщин всю их долгую и счастливую жизнь. И даже позволяют не задумываться о бессимптомных болезненных процессах, протекающих в груди. Но именно это и придаёт раку коварство и оставляет ему шанс на победу.

Выводы. Как представляется из вышеизложенного, рак является не аномальным процессом в организме, а аномальным сочетанием нормальных процессов, результатом длительного и безрезультатного поиска эпителиальными клетками выхода из возмущающего их стрессового состояния.

Реагируя на травматические (канцерогенные) сигналы, клетки запускают серию естественных реакций, связанных с заживлением травмы. Эти реакции включает в себя активацию генов роста и репарации (онкогенов), выделение цитокинов, производство различных факторов роста, деление и дифференцировку местных и привлечённых стволовых клеток и перестройку тканей для обеспечения их жизнедеятельности.

И при травмах, и при опухолях мы имеем дело со схожими процессами деления клеток с целью восстановления ткани. Только в первом случае оно действительно необходимо, а во втором оно является ложной необходимостью. Образно говоря, в первом случае временное и контролируемое подобие рака приводит к исцелению травмы, а во втором постоянная и неконтролируемая травма приводит к настоящему раку.

Действительно, в случае острой травмы процесс восстановления повреждённой ткани, в конце концов, завершается успехом. В месте травмы/заживления недифференцированные клетки подвергаются окончательной дифференцировке * или апоптозу *, а все нефункциональные клетки и молекулы удаляются. В случае же хронической травматической сигнализации, усилия по восстановлению ткани не прекращаются. Если сигналы об успехах долгое время не приходят, то клетки понимают это так, что для разрешения проблемы имеющихся у них фенотипических возможностей не хватает. Нужно увеличить свою способность делиться, и снизить свою способность умирать.

Исчерпав возможности преодолеть существующие вызовы более простыми, количественными путями, часть клеток вынуждена решать их путём качественных изменений. Эти изменения сопровождаются геномными и метаболическими модификациями внутри самих клеток, а также реорганизацией окружающей их ткани и перепрограммированием поведения окружающих их клеток *.

Благодаря приобретённым модификациям, трансформирующиеся клетки становятся более агрессивными, более быстроделящимися и более стойкими к неблагоприятному окружению. Однако их трансформация поддерживает, если не даже ухудшает исходные условия – множащиеся гликолитические клетки ещё больше увеличивают кислотность и гипоксию. Этот замкнутый круг стимулирует их дальнейшее перерождение и закрепление фенотипа, имеющего все признаки злокачественных клеток. А естественный отбор оставляет в живых наиболее приспособленные из них.

В результате формируется новообразование, имеющее такую тканевую архитектуру и окружение, которые не обеспечивают нормальное снабжение и функционирование/развитие входящих в него клеток, создают серьёзные проблемы для их выживания, и представляют жизненную угрозу для всего организма.

Возвращаясь к принципиальным позициям теории соматических мутаций, изложенных в самом начале этого раздела , можно заметить, что предложенная здесь картина развития рака в некоторых моментах контраверсийна ей:
- нормальным состоянием клеток человека является экспансия, а не покой;
- появление опухоли не является случайностью;
- опухоль появляется не из единичной клетки с одной или несколькими мутациями, а из кластера клеток, подвергающихся травматическим сигналам, которые они не в силах снизить обычными механизмами;
- мутации опухолевых клеток вызваны обстоятельствами текущего процесса, а негативные последствия мутаций могут сдерживаться нормальным клеточным окружением.

А теперь вернёмся к положению, что от выбора рабочей теории происхождения рака непосредственно вытекает стратегия его лечения. Если рак является результатом безнадёжных ошибок в генах, как это до сих пор утверждается, то устранение всех раковых клеток является единственным, и не вселяющим оптимизма подходом к лечению. Это путь современной медицины.

Если же рак является гротескным вариантом процесса заживления травмы, а изменение экспрессии генов – лишь элемент этого процесса, то такое видение проблемы предполагает для её решения комбинацию следующих местных терапевтических манипуляций:
- оперативное удаление основной части незаживающей раны (опухоли);
- снижение уровня травматических сигналов, включая гормональные;
- снижение уровня воспалительных сигналов;
- обеспечение ткани строительным материалом, необходимым для процесса восстановления ткани;
- стимулирование окончательной дифференцировки клеток;
- соответствующее инструктирование иммунных клеток и снижение сопротивляемости раковых клеток.

Стадии рака молочной железы.

Стадии оценивают степень развития рака, и они определяются по размеру опухоли и по его распространению на лимфатические узлы или другие части тела *.

Обозначения TNMG помогает более подробно описать степень развития заболевания.
Показатель T оценивает размер опухоли; N – распространение на лимфоузлы; а M – метастазирование опухоли. Дополнительный показатель G оценивает степень дифференцировки клеток, которая влияет на прогноз заболевания.

Т – первичная опухоль
Тх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;
Т0 – первичная опухоль не определяется;
Тis – карцинома in situ (неинвазивная);
Тis (DCIS) – карцинома in situ в протоках;
Тis (LCIS) – карцинома in situ в дольках;
Тis (Paget's) – рак Педжета без признака опухоли;
Т1 – опухоль до 2 см в наибольшем измерении;
Т2 – опухоль до 5 см в наибольшем измерении;
Т3 – опухоль более 5 см в наибольшем измерении;
Т4 – опухоль любых размеров с непосредственным распространением на грудную стенку или кожу.

N – местные лимфоузлы
Nх – недостаточно данных для оценки состояния местных лимфоузлов;
N0 – нет признаков метастатического поражения местных лимфоузлов;
N1 – метастазы в подвижных подмышечных узлах на стороне поражения;.
N2 – метастазы в подмышечных лимфоузлах со стороны поражения, фиксированные между собой или с окружающими структурами;
N3 – метастазы в лимфоузле со стороны поражения с/без поражением подмышечных лимфоузлов или метастазы с поражением лимфатических лимфоузлов.

М – отдалённые метастазы
Мх – недостаточно данных для определения отдалённых метастаз;
М0 – отдалённые метастазы не определяются;
М1 – определяются отдалённые метастазы.

G – гистопатологическая градация
Gх – степень дифференцировки не может быть определена;
G1 – высокая степень дифференцировки;
G2 – средняя степень дифференцировки;
G3 – низкая степень дифференцировки;
G4 – недифференцированная опухоль.

Стадия 0: неинвазивная (in situ) протоковая карцинома; опухолевые клетки ограничены внутри молочного протока и нет доказательств, что они проникают в окружающие ткани.

Рак молочной железы стадии 0 Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Рак молочной железы стадии 0

Рак молочной железы стадии 0

Это самая ранняя стадия рака молочной железы, которая иногда рассматривается как предраковое состояние. Принято считать, что протоковая карцинома in situ безопасна, поскольку опухоль она не метастазирует и распространяется на здоровые ткани груди. Однако не все специалисты с этим согласны. Многие типы рака молочной железы на данной стадии не нуждаются в противоопухолевом лечении, но требуют внимательного наблюдения, поскольку они могут легко переродиться в агрессивный рак как сами по себе, так в результате проведенного лечения.

Результаты терапии, как правило, очень успешны. Пятилетняя выживаемость при раке молочной железы стадии 0 составляет 93 %.

Проблема здесь в том, что рак молочной железы на этой стадии трудно обнаружить, и пациенты могут не догадываться о нём. Уплотнение в проблемной области может не прощупываться, а другие симптомы могут отсутствовать. Тем не менее, уплотнение можно обнаружить благодаря ежегодному скринингу, во время биопсии молочной железы, или случайно по какой-то другой причине, хотя чаще всего уплотнение не будет связано с опухолью.

Стадия I: в начале этого этапа опухоль не выходит за пределы груди, не превышает 2 см в поперечнике и не влияет на какие-либо лимфатические узлы.

Рак молочной железы стадии IA Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Рак молочной железы стадии IA

Рак молочной железы стадии IA
Рак молочной железы стадии IB Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Рак молочной железы стадии IB

Рак молочной железы стадии IB

Рак молочной железы I стадии – это начальная стадия инвазивного рака молочной железы. На этом этапе раковые клетки уже распространились за пределы исходного месторасположения в окружающую ткань груди. Поскольку опухоль на I стадии мала, её легко можно не заметить. Тем не менее, регулярные самостоятельные обследования груди путём прощупывания и ежегодный скрининг очень важны, поскольку они могут привести к ранней диагностике опухоли. Риск метастазирования невысокий *.

Стадия I разделена на две категории:
• IA: размер опухоли не превышает 2 см (размером с горошину или лесной орех) и не распространяется за пределы груди.
• IB: небольшие скопления раковых клеток (размером до 2 мм) встречаются в лимфатических узлах, а опухоль либо отсутствует, либо не превышает 2 см в поперечнике. Показатель выживаемости для стадии IA может быть несколько выше, чем для стадии IB. Тем не менее, прогноз для всех пациентов с I стадией рака молочной железы считается хорошим.

Чаще всего рак молочной железы стадии I выглядит как:
• T: T1, T2, T3 или T4, в зависимости от размера и/или степени первичной опухоли.
• N0: раковое поражение не распространяется на лимфатические узлы.
• M0: болезнь не распространилась на другие участки тела.

Стадия II: опухоль превышает 2 см в поперечнике, и она начала распространяться на близлежащие лимфатические узлы.

Рак молочной железы стадии IIA Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Рак молочной железы стадии IIA

Рак молочной железы стадии IIA
Рак молочной железы стадии IIB Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Рак молочной железы стадии IIB

Рак молочной железы стадии IIB

Стадия II рака молочной железы указывает на несколько более продвинутую форму рака молочной железы. Хотя на этой стадии рак всё ещё ещё не обнаруживается на отдалённых частях тела, риск метастазирования остаётся высоким. На II этапе опухоль может быть обнаружена во время самостоятельного обследования груди в виде уплотнённого формирования в груди.

Стадия II разделена на две категории:
• IIA: выполняется одно из следующих утверждений:
- в груди нет опухоли, но раковое поражение распространилось на подмышечные лимфатические узлы; или
- размер опухоли в груди составляет 2 см или меньше, и раковое поражение распространилось на подмышечные лимфатические узлы; или
- размер опухоли в груди составляет 2-5 см, но раковое поражение не распространилось на подмышечные лимфатические узлы.
• IIB: выполняется одно из следующих утверждений:
- размер опухоли измеряется 2-5 см, а раковое поражение распространилось на подмышечные лимфатические узлы; или
- размер опухоли больше 5 см, но раковое поражение не распространилось на подмышечные лимфатические узлы.

Выживаемость для рака молочной железы стадии IIA может быть несколько выше, чем для стадии IIB. Щадящее оперативное удаление опухоли и поражённых лимфоузлов позволяет во многих случаях сохранить грудь, хотя прогноз при этом несколько ухудшается. Тем не менее, прогноз для молочной железы II стадии считается благоприятным.

Чаще всего показатель TNM описывает рак молочной железы II стадии как:
• T: T1, T2, T3 или T4, в зависимости от размера и/или степени первичной опухоли.
• N1: рак распространился на лимфатические узлы.
• M0: болезнь не распространилась на другие участки тела.

Стадия III: опухоль превышает 5 см в поперечнике, обширно распространилась на ближайшие подмышечные узлы и может распространяться на другие лимфатические узлы возле груди. Риск метастазирования очень высокий.

Рак молочной железы стадии IIIA Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Рак молочной железы стадии IIIA

Рак молочной железы стадии IIIA
Рак молочной железы стадии IIIB Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Рак молочной железы стадии IIIB

Рак молочной железы стадии IIIB
Рак молочной железы стадии IIIC Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Рак молочной железы стадии IIIC

Рак молочной железы стадии IIIB

Стадия III рака молочной железы является более развитой формой инвазивного рака молочной железы. На этом этапе раковые клетки обычно не распространяются на более отдалённые участки тела, но они присутствуют в нескольких подмышечных лимфатических узлах. На этой стадии опухоль может быть довольно большой, и может распространяться на стенку грудной клетки или на кожу груди.

Стадия III рака молочной железы делится на три категории:
• IIIA: выполняется одно из следующих утверждений:
- опухоль не обнаружена в груди, но раковое поражение распространилось на подмышечные лимфатические узлы, которые прикреплены друг к другу или к другим структурам, или оно может быть обнаружено в лимфатических узлах около грудной кости; или
- опухоль составляет 2 см или меньше; раковое поражение распространилось на подмышечные лимфатические узлы, которые прикреплены друг к другу или к другим структурам, или оно может распространяться на лимфатические узлы вблизи грудной кости; или
- опухоль размером 2-4 см; раковое поражение распространилось на подмышечные лимфатические узлы, которые прикреплены друг к другу или к другим структурам, или оно может распространяться на лимфатические узлы около грудной кости; или
- опухоль больше 5 см; раковое поражение распространилось на подмышечные лимфатические узлы, которые могут быть прикреплены друг к другу или к другим структурам, или оно может распространяться на лимфатические узлы вблизи грудной кости.
• IIIВ: опухоль может быть любого размера, а раковое поражение:
- распространилось на грудную стенку и/или кожу груди, и
- может распространяться на подмышечные лимфатические узлы, которые могут быть прикреплены друг к другу или к другим структурам, или оно может распространяться на лимфатические узлы вблизи грудной кости;
- распространилось на кожу груди (воспалительный рак молочной железы).
• IIIC: выполняется одно из следующих утверждений:
- в груди может не быть никаких признаков рака, или опухоль может быть любого размера и может распространяться на стенку грудной клетки и/или на кожу груди;
- раковые клетки присутствуют в лимфатических узлах выше или ниже ключицы;
- раковые клетки могут распространяться на подмышечные лимфатические узлы или лимфатические узлы вблизи грудной кости;
- рак распространился на кожу груди (воспалительный рак молочной железы).

Стадия рака молочной железы IIIC может быть операбельной или неоперабельной:
- операбельная стадия IIIC: раковое поражение находится в 10 или более подмышечных лимфатических узлах или находится в лимфатических узлах ниже ключицы, или находится в подмышечных лимфатических узлах и лимфатических узлах около грудной кости;
- неоперабельная стадия IIIC: раковое поражение распространилось на лимфатические узлы над ключицей.

Показатель выживаемости рака молочной железы для стадии IIIА может быть несколько выше, чем для стадии IIIB, а выживаемость на стадии IIIB может быть несколько выше, чем для стадии IIIC. Однако у всех пациентов на III стадии рака молочной железы существует несколько перспективных вариантов лечения.

Более высокие показатели TNM указывают на более обширное заболевание. Чаще всего рак молочной железы III стадии описывается как:
• T: T1, T2, T3 или T4, в зависимости от размера и/или степени первичной опухоли.
• N1: раковое поражение распространилось на лимфатические узлы.
• M0: болезнь не распространилась на другие участки тела.

Стадия IV: опухоль распространилась на отдалённые органы, в частности, кости, печень, мозг или лёгкие.

Рак молочной железы стадии IV Нажать для увеличения Открыть в новом окне

Рак молочной железы стадии IV

Рак молочной железы стадии IV

Стадия IV рака молочной железы иначе называется терминальным раком. Здесь раковое поражение распространилось в другом месте в организме; чаще других это кости, мозг, лёгкие или печень, при этом поражено может быть несколько органов одновременно.

Несмотря на разнообразие вариантов лечения, прогноз для данной стадии неблагоприятный.

Более высокие показатели TNM указывают на более обширное заболевание. Чаще всего рак молочной железы стадии IV описывается как:
• T: T1, T2, T3 или T4, в зависимости от размера и/или степени первичной опухоли.
• N1: раковое поражение распространилось на лимфатические узлы.
• M1: болезнь распространилась на другие участки тела.

Классификацию рака молочной железы можно свести в одну таблицу:

Стадия болезни
0
I
II
III
IV
Размер опухоли
(T)
Очень маленькие,
внутри железы
Менее 2 см
2-5 см
5 см и более
Любой
Лимфоузлы
(N)
Нет поражений
Нет поражений
Есть поражение
Рак проник в мышцы и кожу
Есть поражение
Распространённость
(M)
Ограничена областью
молочной железы
Ограничена областью
молочной железы
Ограничена областью
груди
Ограничена областью
груди
Рак расширился
вне молочной железы
в любую часть тела
5-летняя
выживаемость
100 %
98 %
90 %
70 %
20 %

Рецидив: болезнь вернулась после проведенного ранее лечения.
Большинство рецидивов рака появляются в течение первых двух-трёх лет после лечения. При отсутствии рецидива в течении 5 лет болезнь считается вылеченной. Тем не менее, рак молочной железы может повториться даже 25 лет спустя *, хотя он и будет считаться новым случаем рака. Рецидив рака молочной железы может произойти в молочной железе, грудной клетке или в других частях тела.

Выживаемость при различных стадиях рака

Рак молочной железы, который возвращается в былом месте (в области, где проводилась операция), называется локальным рецидивом. Рецидив в другой части тела называется метастатическим раком молочной железы, или региональным рецидивом. Раковые клетки могут мигрировать из исходной опухоли в молочной железе к другим частям тела через лимфатическую систему или кровоток. Даже когда метастатическая опухоль молочной железы распространяется на другую часть тела, она содержит те же раковые клетки, которые ранее развились в первичной опухоли. Эти клетки могут долгие годы находиться в неактивном состоянии, пока опять не начнут образовывать вторичную опухоль.

Чтобы как можно ранее выявить рецидив, важно постоянно следить за состоянием своего здоровья, регулярно проводить скрининг и мониторинг основных показателей, и сообщать врачу о возможных признаках рецидива рака молочной железы.

Признаки и симптомы локального рецидива рака молочной железы такие же, как первоначального рака, и могут включать:
• увеличение размера или формы груди;
• повреждения или узлы, ощущаемые на груди или внутри груди;
• кожные изменения, такие как отёк, покраснение или другие видимые различия;
• воспаление или область покраснения на коже груди;
• сосочные выделения, отличные от грудного молока;
• раздражённая или зудящая грудь.

Признаки и симптомы метастатического рака молочной железы могут включать:
• изменения или комочки в лимфатических узлах;
• необъяснимая боль в других областях тела, например, в костях;
• трудность дыхания или постоянный кашель;
• потеря аппетита и/или потеря веса;
• сильные головные боли.

Женщины с ранним раком молочной железы чаще всего развивают местный рецидив в течение первых пяти лет после лечения. В среднем за это время у 7-11 % женщин с ранним раком молочной железы наблюдается локальный рецидив. Для пациентов с семейной историей рака или мутацией генов BRCA1 или BRCA2, как риск рака молочной железы, так и частота рецидивов рака выше. Риск обнаружения новых видов рака, таких как рак яичников, также может быть выше, особенно при гормонотерапии. Риск рецидива рака основан на многих факторах, включая тип рака и применявшуюся ранее терапию.

 Читать дальше