Нетрадиционная терапия.
Эпигенетическая модуляция.

Канцерогенез сопровождается ростом геномной неустойчивости, которая влечёт за собой генетические мутации, способствующие отбору наиболее стойких клонов раковых клеток. Благодаря этому опухоль лучше противостоит защитным механизмам организма и легче переносит смертельные испытания противоопухолевой терапии.

Мутации генов до сих пор считаются главным фактором появления рака. Тем не менее, модификация клеточного ДНК является лишь частью общей картины опухолевого процесса, а не его основной причиной. Более того, даже множественные мутации ДНК не обеспечивают клетке неизбежных раковых характеристик; внешние факторы могут эффективно противодействовать этому. Раковая клетка с ядром, заменённым на ядро здоровой клетки, остаётся раковой клеткой, в то время как здоровая клетка с ядром, заменённым на ядро раковой клетки, остаётся здоровой клеткой * *. Если бы генные мутации ядерной ДНК действительно были бы единственной причиной рака, такие результаты были бы невозможны.

Развитие опухоли связано также не только с генетическими изменениями (модификациями непосредственно генома), но, по большей части, с эпигенетическими изменениями (модификациями экспрессии генов без изменений самого генома). Образно говоря, важен не только текст инструкции, записанной в ДНК, но и то, как этот текст будет прочитан и исполнен. И первое, и второе, критически важно для развития опухоли. Но если возможности генетической коррекции для нас труднодоступны и дороги, то эпигенетические изменения могут в значительной мере регулироваться при помощи многих натуральных *, в том числе пищевых веществ *.

Структура ДНК Нажать для увеличения Открыть в новом окне

С их помощью экспрессия одних генов может ослабляться, а экспрессия других генов – усиливаться. Если активированный ген является геном, который предотвращает/подавляет развитие опухоли, или же геном, который запускает самоликвидацию дефектных клеток, то раковый процесс будет задерживаться. Если же активированный ген будет геном, который стимулирует рост опухоли, то он будет ускоряться.

Таким образом, эпигенетически можно или стимулировать, или наоборот, заглушать раковый процесс. Это заставляет взглянуть на свой рацион с новой точки зрения. Многие добавки, рассмотренные далее в тематических разделах, также, помимо прочего, действуют через эпигенетические механизмы.

Если говорить конкретнее, те или иные добавки могут оказывать влияние на следующие механизмы обеспечения устойчивой и корректной работы генетического аппарата и противодействия опухоли.

Целостность ДНК. Повреждения молекулы ДНК происходят под действием различных разрушительных факторов, включая лучевое излучение и химические вещества. Основная угроза молекуле ДНК исходит от свободных радикалов, поэтому все вещества, способные подавлять свободные радикалы, отдавая им недостающий электрон, защищают ДНК, и служат хорошим профилактическим средством. Такие вещества называются антиоксиданты, и они более подробно рассмотрены в разделе «Противовоспалительная терапия» . В этот перечень можно добавить: кофермент Q10 (300 мг/сут) * *, ликопин (экв. 350 мг/сут) * *, мелатонин (10-20 мг/сут) *, N-ацетил-цистеин (экв. 800 мг/сут) *.

Контроль регуляторных генов. Основной целью эпигенетического вмешательства является заглушение экспрессии про-опухолевых генов и активация экспрессии противо-опухолевых генов. Химические процессы, называемые гиперметилирование и деацетилирование гистонов, приводят к структурным изменениям молекулы ДНК, и могут разблокировать нежелательную эпигенетическую экспрессию, либо наоборот, заблокировать желательные регуляторные гены.

К веществам, нормализующим метилирование, относятся: фолиевая кислота (1-10 мг/сут); витамины В2 (25-100 мг/сут), В6 (50-100 мг/сут), В12 (0,1-2 мг/сут); бетаин (100-300 мг/сут); триметилглицин (0,5-3 мг/сут); а также цинк (15-50 мг/сут); EGCG * (1'500 мг/сут), особенно с добавками селена (от 200 мкг/сут) * и магния (400-800 мг/сут) *; сульфорафан (400-800 мг/сут) *; диаллилдисульфид (2'500 мг/сут) *; генистеин (20-50 мг/сут) *; босвеллиевая кислота (500 мг/сут). Степень метилирования в организме можно косвенно оценить через уровень гомоцистеина в крови, который не должен превышать 7,5 мкМ.

К веществам, нормализующим ацетилирование, относятся: жирные кислоты ω-3 (1'400 мг/сут EPA и 1'000 мг/сут DHA) *; EGCG (1'500 мг/сут) *; сульфорафан (400-800 мг/сут) * *; дииндолилметан (1'600 мг/сут) * *.

Регулирование генов пролиферации. Клеточный цикл жёстко регулируется сигналами, исходящим от генов, которые называются гены-супрессоры опухолей и гены апоптоза *. Гены-супрессоры включаются в ответ на аномальный сигнал, и предотвращают выход клеточного деления из-под контроля. Ослабление или потеря этого сигнала приводит к неконтролируемому делению клеток. Многие питательные вещества способны in vitro и in vivo блокировать непрерывный цикл клеточного деления, замедляя рост рака. Это, например, апигенин (25-50 мг/сут) *, аспирин *, индол-3-карбинол (I3C) * *, мелатонин *, сульфорафан * *.

Регулирование генов апоптоза. Мощным средством контроля роста клеток является апоптоз, или запрограммированная гибель клеток. Нормальные клетки обладают способностью к самоуничтожению, если получают сигналы о том, что они делятся чересчур быстро. Злокачественные клетки теряют эту сигнализацию, что снимает ограничение скорости их роста. Ряд питательных веществ обладает способностью восстанавливать способность раковых клеток молочной железы к апоптозу, включая следующие: апигенин * * *, конъюгированная линолевая кислота (CLA) *, куркумин * * *, EGCG *, индол-3-карбинол (I3C) * *, N-ацетил-цистеин (NAC) *, гранат * *, кверцетин *, силибинин *, соевые изофлавоны  *, токотриенолы *, мелатонин и витамин D  *.

Регулирование генов ангиогенеза. Образование сети кровеносных сосудов позволяет опухолевым клеткам получать достаточное количество питательных веществ, что способствует их росту. Торможение ангиогенеза сдерживает развитие опухоли, вынуждая её голодать. К веществам, регулирующим гены, связанные с ангиогенезом, предположительно относятся: апигенин * * *, кофермент Q10 (CoQ10) *, конъюгированная линолевая кислота (CLA) *, куркумин *, экстракт виноградных косточек (100 мг/сут) *, экстракт зелёного чая (725 мг/сут) *, N-ацетил-цистеин (NAC, 600 мг/сут) * *, жирные кислоты ω-3 (1'400 мг/сут EPA и 1'000 мг/сут DHA) *, экстракт граната (500 мг/сут) *, кверцетин (500 мг/сут) *, силибинин (750 мг/сут) *, витамин D3 (2'000-10'000 МЕ) *, витамин Е (400 мг/сут).

Регулирование генов инвазии и метастазирования. Некоторые натуральные вещества проявляют способность регулировать гены, связанные с инвазивностью и метастазированием. Это, например, кофермент Q10 CoQ10 (200 мг/сут) *, хлорогеновая кислота (chlorogenic acid) *, конъюгированная линолевая кислота (CLA) *, сульфорафан и изоцианаты (400-800 мг/сут) *, куркумин (400 мг/сут) *, полифенолы зелёного чая * * * , мелатонин *, силибинин  * *.

Дифференцировка незрелых клеток. Даже после того, как клетки подверглись злокачественной трансформации, есть шанс обратить этот процесс вспять, принудив их дифференцироваться обратно в нормальные тканеобразующие клетки. К питательным веществам, которые способствуют дифференцировке клеток рака молочной железы через эпигенетические механизмы, относятся: конъюгированная линолевая кислота (CLA) *, N-ацетил-цистеин (NAC) *, витамин D  * *.

Помимо эстрогена, прогестерона и HER2, на раковые клетки молочной железы воздействует ряд других факторов роста. Ингибирование или эпигенетическая модификация этих факторов роста является основной целью химиопрофилактики рака молочной железы, которая может достигаться при помощи следующих питательных веществ: апигенин *, конъюгированная линолевая кислота (CLA) * *, куркумин *, гамма-токотриенол *, полифенолы зеленого чая * *, индол-3-карбинол (I3C) *, мелатонин  *, омега-3 жирные кислоты *, силибинин *, витамин D  *.

Клинические исследования с использованием комбинации метилирования ДНК и ингибирования HDAC, показывают, что эта терапия безопасна и, по-видимому, увеличивает эффективность обычных химиотерапевтических цитотоксинов, таких как доксорубицин/циклофосфамид *. Так, добавление гидралазина (83-182 мг/сут) и вальпроат магния (2'000 мг/сут) к протоколу лечения доксорубицин/циклофосфамид, дало полный клинический ответ у 31 %, частичный ответ у 50 %, и стабилизацию состояния у 19 % пациентов на стадии развития болезни IIB и IIIA *. В ходе другого клинического исследования, этот же протокол показал аналогичные результаты при других раковых заболеваниях и с использованием других химиопрепаратов *.

Оба эти средства уже применяются клинической практике: гидралазин – при сердечно-сосудистых заболеваниях – для расширения сосудов, а вальпроат магния – при лечении эпилепсии; а дозировки, использовавшиеся здесь, очень близки к терапевтичеким дозам при соответствующих нераковых заболеваниях. К сожалению, это исследование не было плацебо-контролируемым, поэтому полученные показатели эффективности лечения можно сравнивать только со среднестатистическими.

Использование азацитидина (30-40 мг/м2) и энтиностата (7 мг) – ингибиторов, соответственно, метилирования ДНК и деацетилирования гистонов, показало также высокую эффективность при лечении других рака лёгких *.

Энтиностат (entinostat) – модулятор ацетилирования, проявляет эпигенетическое действие, способствующее апоптозу и активизации иммунитета *. Энтиностат имеет длительный период полураспада, и может быть приниматься внутрь один раз в неделю. В клинических исследованиях энтиностат (5 мг в неделю в течение курса химиотерапии) увеличивал выживаемость пациентов с раком молочной железы в 1,4 раза *, однако этот положительный эффект наблюдался только при гормоно-положительных подвидах рака груди *.

Среди пищевых источников самый выразительный благоприятный эпигенетический эффект оказывают эллаготаннин (гранат; малина; грецкий орех) *; EGCG (зелёный чай) * *; куркумин (корень куркумы) *; генистеин (соевые продукты) *; ресвератрол (арахис; красное вино) *; дииндолилметан, индол-3-карбинол * и сульфорафан (крестоцветные овощи; особенно брокколи) *; селеноорганические соединения (бразильский орех) *; сероорганические соединения (чеснок) * *; кверцетин (лук, яблоки, гречка) *; розмариновая кислота (розмарин, тимьян) * *; принимаемые как сами по себе, так и в различных комбинациях * *.

Одно исследование, посвящённое изучению эпигенетическому влиянию спиртовому экстракту оболочки граната на рак молочной железы, было сосредоточено на изменениях экспрессии генов, происходящих в ER-раковых клетках MCF-7. Было обнаружено, что снижение пролиферации раковых клеток под действием экстракта сопровождалось изменением экспрессии 903 генов, 505 из которых были активированы, а 398 – подавлены. Большинство активированных генов были вовлечены в регуляцию апоптоза, а большинство подавленных генов – в митоз, организацию хромосом, реакцию на повреждение ДНК и её восстановление *. Благодаря последнему, клеточный цикл задерживался, а пролиферация раковых клеток тормозилась *.

Другие растительные источники действуют гораздо слабее. Тем не менее, нацеливаясь на различные эпигенетические мишени, они могут дать заметный суммарный результат. Это вальпроевая кислота (валериана) *, биоханин (клевер) и даидзеин (соя) *, кофеиновая и хлорогеновая кислоты (кофе) *, катехин и эпикатехин (чёрный чай, кошачий коготь) *, помиферин (маклюра) *, ликопин (томат) *, тимохинон (калинджи) * и другие *. Ввиду того, что эпигенетические влияния являются обратимыми, лишь систематическое потребление/чередование указанных выше пищевых продуктов способно постоянно создавать благоприятный эпигенетический фон.

Жирные кислоты ω-3 и ω-6 оказывают противоположное действие на гены BRCA1 и BRCA2, которые поддерживают генетическую стабильность. Длинноцепочечные молекулы ω-3 (альфа-линоленовая кислота, EPA, DHA) защищают от рака, в то время как жиры ω-6 (линолевая кислота, арахидоновая кислота) – наоборот, способствуют развитию рака.

Положительной эпигенетической коррекции способствуют также некоторые химические элементы, такие как селен * *, цинк * и магний * *; витамины, такие как D и E; а также некоторые гормоны, такие как мелатонин *.

Эпигенетические нарушения возникают в ответ на такие внешние факторы, как нездоровое питание, токсины, стресс и дисбаланс гормонов. Изменение всех этих условий легко реализуемо. Нормализация веса и диеты уже через 6-12 месяцев приводят к положительным изменениям в метилировании ДНК у пациентов, выживших после рака молочной железы *.

Несмотря на всю свою привлекательность, эпигенетическая терапия имеет и принципиальный недостаток. В идеале, процессы метилирования/ацетилирования должны воздействовать исключительно на целевые гены, нормализуя их экспрессию, но не увеличивать экспрессию онкогенов. Тем не менее, остаётся некоторый риск, что активное эпигенетическое вмешательство может активировать не только гены, связанные с апоптозом и дифференцировкой клеток, но также и гены, связанные с их пролиферацией.

Проблема осложняется тем, что практически невозможно полностью определить, какие именно гены заглушены/сверхэкспрессированы у данного пациента. А широкое разнообразие боковых субклонов опухолеинициирующих клеток делает целевое эпигенетическое воздействие нереальным. Кроме того, одна лишь эпигенетическая терапия неспособна уничтожить опухоль и обратить вспять раковый процесс. Однако её сочетание в другими терапиями может сделать лечение более эффективным *.

 Читать дальше