Нетрадиционная терапия.
Иммунная модуляция.

Иммунитет – это естественная защитная система организма от различных патогенных клеток. Нормальное функционирование иммунной системы не позволяет образовываться опухолям и метастазам и, вероятнее всего, является причиной т.н. «спонтанных ремиссий». И наоборот, иммуная недостаточность, вызванная различными причинами, увеличивает риск появления и метастазирования рака. А иммунная неадекватность, т.е. неспособность распознать и уничтожить раковые клетки, позволяет им уклоняться от поражения *.

Преодоление иммунной сопротивляемости раковых клеток открывает возможность их уничтожения и является многообещающим направлением современной терапии рака.

Иммунная система – одна из самых сложных биологических систем человека. Она защищает организм от разрушительных патогенов, распознавая их по характерным молекулярным фрагментам, а затем уничтожая их посредством скоординированной работы специализированных клеток *. Иммунитет разделяется на врождённый (неспецифический) и приобретённый (адаптивный, специфический) *.

Врождённый иммунитет имеет готовый список признаков подлежащих уничтожению клеток или микроорганизмов. После их обнаружения, иммунная реакция включается немедленно, однако она не является специфической. Адаптивный иммунитет приобретается путём производства специфических к патогену В- и Т-лимфоцитов посредством процесса перестройки генов. Это процесс может занять несколько дней, однако он будет специфическим к определённому патогену.

Врождённый иммунитет во многом зависит от активности клеток (нейтрофилов, моноцитов и макрофагов) и растворимых факторов (цитокины, белки острой фазы, комплемент). А приобретённый иммунитет – от активности дендритных клеток, лимфоцитов (Т- и В- клеток), а также антител (иммуноглобулинов). И первый, и второй зависят от активности белых кровяных клеток - лейкоцитов. Обе эти системы работают совместно, где обычно врождённый иммунитет - это силы быстрого реагирования, сдерживающие наступление врага до подхода основных сил - адаптивного иммунитета.

Как только враждебный агент обнаружен по меткам «свой/чужой», сразу же выпускаются сигнальные молекулы – интерфероны, хемокины и цитокины (такие, как IL-8, IL-1 и TNF-α). Повинуясь этим сигналам, в инфицированной ткани накапливаются макрофаги – иммунные клетки, которые способны уничтожать любые патогены. Тем временем на данный патоген ориентируются лимфоциты путём представления им чужеродного белка. Активация В- и Т-клеток обеспечивает более сильный и более специфичный иммунный ответ.

Известно, что раковые клетки могут уклоняться от иммунной реакции организма, и эта способность является критическим условием развития опухоли *. Ослабление иммунного поражения раковых клеток может иметь несколько причин. Например, ослабление способности иммунных клеток обнаруживать свою цель; уменьшение их количества и/или ослабление их активности; дезориентация иммунных клеток со стороны опухоли; подавление их активности; а также стимуляция иммуносупрессивных клеток.

Соответственно, иммунная борьба против опухоли будет включать в себя все эти пункты.

Усиление противоопухолевой реакции иммунных клеток.

Разоблачение раковых клеток можно произвести путём растворения маскирующей их плёнки фибрина и гликопротеинов. Трансформированные клетки несут на своей мембране белки, не присущие нормальной клетке. Очищение их поверхности обнажает эти молекулярные метки, что улучшает идентификацию раковых клеток и повышает шансы их иммунного поражения.

Протеолитические ферменты животного происхождения, такие как трипсин и химотрипсин, а также растительного происхождения, такие как папаин и бромелаин, способны в определённой мере улучшить иммунный ответ. Ректальное введение трипсина и химотрипсина (в соотношении 1:6) пациентам с запущенными формами различных видов рака, более, чем на 50 % улучшало у них показатели выживаемости *. В группе пациентов с раком молочной железы, получавшей комплекс протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, папаин) на протяжении не менее 10 месяцев в качестве дополнения к основному лечению, показатели выживаемости, рецидива и метастазирования были заметно лучше, чем в контрольной группе * при очень хорошей переносимости добавок.

Модуляторы активности макрофагов. Макрофаги (буквально: «большие пожиратели») – клетки, которые захватывают, поглощают и усваивают вирусы, бактерии, раковые клетки, остатки погибших клеток и прочие чужеродные или токсичные агенты. Управление их работой может улучшить иммунную реакцию на раковые клетки.

Германий органический значительно увеличивает у мышей уровень активности цитокинов (интерферона-γ), а также активирует макрофаги и NK-клетки (натуральные киллеры) *. Дозировка, эквивалентная человеку: 2 г/сут.

Кодонопсис (Codonopsis lanceolata) в виде водно-спиртового экстракта способен управлять иммунными реакциями макрофагов, способствуя тем самым их противо-воспалительной активности *. Мыши, получавшие водные экстракты кодонопсиса (50 мг/кг перорально через день в течение 4 недель) повышали иммунную функцию за счёт увеличения производства цитокинов активированными макрофагами *. Эквивалентная человеческая дозировка: 350 мг/сут.

Элеутерококк колючий (Acanthopanax senticosus) активирует макрофаги и натуральные киллеры против раковых клеток. Внутривенные инъекции мышам водного экстракта элеутерококка (25 мг/кг) значительно подавляли у них метастазирование за счёт усиления иммунного ответа организма *. В человеческом эквиваленте это составит 150 мг/сут сухого экстракта, или 3 г порошка коры ствола растения.

Календула лекарственная (Calendula officinalis) усиливает поглощение макрофагами патогенов (фагоцитоз) у мышей (экв. 1 мг/кг внутрибрюшинно) *.

Солодка голая (Glycyrrhiza glabra). Полисахариды корня растения in vitro увеличивают фагоцитоз макрофагов, стимулируют макрофаги к производству интерлейкина IL-1, усиливают активность NK и повышают цитотоксичность, зависимую от антител *. Корни измельчить, смешать с водой в соотношении 1:15, выдержать 2 часа при температуре 99 °С.

Диосгенин (diosgenin) при 20 мкг/мл может in vitro усиливать фагоцитарную способность макрофагов, а также стимулировать трансформацию лимфоцитов *.

Стимуляторы лейкоцитов.

Кошачий коготь (Uncaria tomentosa, Uncaria guianensis) увеличивает производство лейкоцитов *, Т- и В-лимфоцитов *, а также повышает их выживаемость *. Все алкалоиды растения проявляют ярко выраженный эффект усиления фагоцитоза *. Экстракт коры кошачьего когтя повышает качество жизни и стабилирует состояние у больных с различными типами продвинутой твёрдой опухоли * и позволяет поддерживать у женщин с раком молочной железы высокий уровень нейтрофилов во время химиотерапии *, что заметно снижает её побочные эффекты. В то же время, экстракт восстанавливает одно-нитевые (SSB) и двух-нитевые (DSB) разрывы цепи ДНК в течение 3 часов после лучевого облучения, что может ослабить терапевтические эффекты лучевой терапии *. Дозировка: внутрь от 300 мг/сут * до 1'500 мг/сут * сухого экстракта, извлечённого из коры дерева 70 %-ным этиловым спиртом.

Пиперин, содержащийся в Перце длинном (Piper longum), до 40 % увеличивает общее количество лейкоцитов и производство антител. Внутрибрюшинное введение спиртового экстракта перца (экв. 3 г/сут), или пиперина (экв. 350 мг/сут) практически останавливает развитие привитой карциномы у мышей. Лечение экстрактом перца увеличило продолжительность жизни у животных на 37 %, а лечение пиперином – на 59 % по сравнению с контролем *.

Красный чили перец (Capsicum annuum, Capsicum frutescens). Внутриопухолевое введение водного экстракта стручкового перца внутрь привитой опухоли вызывает у мышей замедление роста опухоли независимо от её размера. Прямое введение капсаицина (1-10 мкг/мл, 100-200 мкг) усиливает функцию Т-клеток, и избирательно поражает опухолевые клетки *.

Центелла азиатская, она же Готу кола (Centella asiatica), увеличивает количество лейкоцитов и усиливает фагоцитоз. Экстракт растения (экв. 10 мг/кг) вызывал у мышей более высокий иммунный ответ по сравнению с необработанными мышами *. Скармливание центеллы поросятам незначительно повышало у них уровень лейкоцитов *.

Цикорий обыкновенный (Cichorium intybus) У мышей пероральный приём этанолового экстракта корня растения при дозе 300 мг/кг показал значительное увеличение циркулирующих лейкоцитов и относительное увеличение веса печени, селезенки и вилочковой железы. Наблюдалось также увеличение активности фагоцитов, натуральных киллеров (NK), а также выработки интерферона-γ *. Дозировка, эквивалентная человеческой, составит 1'800 мг/сут сухой фракции экстракта.

Стимуляторы лимфоцитов. Лимфоциты – ведущие клетки иммунной системы. Функционально различают три типа лимфоцитов: B-клетки, T-клетки, и натуральные киллеры (NK-клетки).
B-лимфоциты распознают чужеродные структуры (антигены), и вырабатывают против них специфические антитела.
T-лимфоциты обеспечивают распознавание и уничтожение несущих чужеродные антигены клеток, а также усиливают действие моноцитов и NK-клеток. Цитокины, которые производятся Т-лимфоцитами, имеют важное значение для эффективности иммунной реакции организма.

Уровень в периферической крови T-лимфоцитов, вырабатывающих цитокины типа 1 (IL-2, IFN-γ или TNF-α) и цитокины типа 2 (IL-4), у пациентов с раком молочной железы значительно ниже, чем у здоровых людей *, что коррелирует с наличием микрометастатических клеток в костном мозге.

Омела белая (Viscum album), водный настой листьев и ягод. Сочетание омелы с химиотерапией (комплекс: циклофосфамид/доксорубицин/5-фторурацил), приводит к клиническим улучшениям качества жизни *. Экстракт омелы в отдельных исследованиях был очень эффективным в регрессии опухоли рака молочной железы *. Помимо своего токсического действия, подавляющего пролиферацию и метастазирование, омела также повышает иммунную реакцию организма, увеличивая производство интерлейкинов и лейкоцитов. Омела демонстрирует иммуномодулирующие эффекты, преимущественно стимулируя цитотоксическую активность лимфоцитов * *.

Подкожные инъекции 5 мг экстракта, применяемые во время химиотерапии, снижают побочные эффектов химиотерапии (такие, как нейтропения) у пациентов с ранней стадией рака молочной железы, и были изучены в нескольких рандомизированных клинических испытаниях * *.

В клиническом исследовании подкожные инъекции экстракта омелы по 20 мг два раза в неделю заметно улучшали у раковых пациентов ряд параметров общего и клеточного иммунитета *. Экстракт омелы дозозависимым образом способствует также увеличению количества и активности клеток натуральных киллеров в периферической крови *. Сообщалось о случаях регрессии опухоли после приёма омелы, однако лишь при высоких дозах и при инъекциях внутрь опухоли *, а не вследствие приёма внутрь.

Экстракт омелы применялся в дозах 20-100 мг сухого экстракта; максимальная доза: 1'500 мг *. В готовом виде экстракт омелы доступен в виде нескольких коммерческих препаратов, включая Cefalexin, Isorel™, Lektinol™, Eurixor™, Iscador™, Helixor™, Iscucin™, Aviscumine™ и Abnobaviscum™, которые продаются в виде рецептурных инъекций и могут использоваться в качестве дополнительной терапии.

Циметидин (противоязвенный препарат, блокатор гистамина Н2), принимавшийся до и во время хирургии, в течение одной недели значительно поднимал у пациентов уровень лимфоцитов *. Принимаемый в течение года в качестве дополнения к 5-фторурацилу, циметидин (800 мг/сут) обеспечивал 10-летнюю выживаемость у 84,6 % пациентов против 49,8 % в группе, не принимавших его *.
Дезлоратадин и другие антигистаминные препараты II поколения противодействуют гистамину, подавляющему функцию лимфоцитов и значительно увеличивают выживаемость пациентов независимо от возраста, статуса ER и стадии развития опухоли *.

Женьшень (Panax ginseng) улучшает иммунные показатели во время курса химиотерапии *. Регулярное долгосрочное потребление 1,3 г/сут корня женьшеня (240 мг сухого экстракта корня) может улучшить качество жизни пациентов и на 10 % повысить как общую, так и безрецидивную выживаемость после терапии *. Дозировка: по 50-100 кап/сут 10 %-ной спиртовой настойки корня растения.

Ашвагандха (Withania somnifera) значительно усиливала по сравнению с исходным уровнем экспрессию лимфоцитов (CD4+) и NK-клеток у здоровых добровольцев. Здесь суточная дозировка составляла 2×6 мл 50 %-ного этанолового экстракта корня ашвагандхи, растворённого в молоке *.

• Полисахариды. Спирторастворимые полисахариды корня и корневища Астрагала (Astragalus membranaceus) могут in vivo значительно улучшать уровни цитокинов в сыворотке (TNF-α, IL-2 и IFN-γ) и увеличивать активность иммунных клеток (макрофагов, лимфоцитов и клеток NK), способствуя тем самым апоптозу опухолевых клеток *. В клиническом исследовании 15 мг/сут экстракта корня астрагала через 14 дней приёма значительно увеличивал в сыворотке уровни TNF-α, IL-8, IL-1β и IL-32 по сравнению с контролем *.

У пациентов с раком молочной железы, ежедневно принимавших полисахариды Траметы (Coriolus versicolor) и Шалфей (Salvia miltiorrhiza) в течение 6 месяцев после химиотерапии, абсолютное количество Т-хелперных лимфоцитов (CD4+), соотношение Т-хелперных (CD4+) к Т-супрессорным лимфоцитам, а также процентное и абсолютное количество В-лимфоцитов были значительно повышены. Дозировка составляла соответственно, 50 мг/кг и 20 мг/кг *.

Водорастворимые полисахариды корня Калгана большого (Alpinia galanda) при дозировке 25 мг/кг более, чем вдвое усиливают у мышей пролиферацию Т-клеток и спленоцитов по сравнению с контролем *. Дозировка, эквивалентная человеку – 150 мг/сут полисахаридной части экстракта.

Йод (3-6 мг/сут) увеличивает у пациентов количество CD8+-лимфоцитов, усиливая иммунный противоопухолевый ответ *.

• Берёза белая (Betula alba). Бетулиновая кислота, пентациклический тритерпен из коры дерева, вводимая перорально в дозе 0,5 мг/кг, увеличила у мышей общее количество тимоцитов, спленоцитов и лимфоцитов. А также изменила в положительную сторону процентное соотношение подгрупп Т-клеток в тимусе и Т- и В-лимфоцитов в периферических лимфатических органах *.

Зира (Cuminum cyminum), она же кумин. Флавоноиды, входящие в состав семян растения, стимулируют у мышей экспрессию Т-клеток (CD4 и CD8) и цитокинов Th1 *.

Эхинацея пурпурная (Echinacea purpurea), корень и Родиола розовая (Rhodiola rosea), корень и корневища. Также стимулируют у мышей пролиферацию Т-лимфоцитов *.

Бета-ситостерин, он же бета-ситостерол (beta-sitosterol), особенно в смеси с его глюкозидом, in vitro ускоряет деление Т-клеток *. Бета-ситостерон в дозировке 400 мг/сут применяется для лечения гиперплазии простаты.

Стимуляторы натуральных киллеров. Клетки «натуральные киллеры» (NK) являются одним из типов лимфоцитов, которые без предварительной стимуляции распознают аномальные клетки – либо повреждённые или инфицированные вирусом, либо злокачественные клетки, и уничтожают их. Активация NK регулируется балансом между активирующими и тормозными сигналами от рецепторов, присутствующих на их поверхности. Будучи активированными, NK выделяют цитокины, такие как интерферон и TNF-α, а также выпускают перфорин – белок, который разрушает мембраны клеток, подлежащих уничтожению. В то же время, NK часто дефицитны или дисфункциональны у пациентов со злокачественными новообразованиями * * *. Таким образом, иммунотерапия на основе NK, может иметь перспективы для нацеливания на популяции стволовых раковых клеток (CSC) *.

Бета-глюкан (600-1'000 мг/сут) значительно усиливает производство и активность Т-клеток и NK-клеток * *. Источником бета-глюкана могут быть пивные дрожжи, отруби дикого риса (1 г/сут) *, экстракт мицелия грибов шиитаке (5-10 г/сут сухого порошка) * или траметы (3 г/сут сухого водного экстракта) *, а также кордицепс (1,7 г/сут) * *.

Фитиновая кислота (гексафосфат инозитола, IP6) содержащаяся в больших количествах в овощах, отрубях и зародышах зерновых, особенно кукурузы и дикого риса, оказывает стимулирующее действие на NK-клетки.

Индометацин, известный НПВП, после внутрибрюшинной инъекции (100-400 мкг) вызывал у мышей заметное усиление активности NK-клеток, которая была максимальной в течение 3 дней и продолжалась в общей сложности 6 дней. Похожий, хотя и менее выраженный эффект наблюдался с другими ингибиторами циклооксигеназы, такими как аспирин *. К сожалению, НПВП при длительном применении проявляют заметные негативные побочные эффекты.

Эхинацея пурпурная (Echinacea purpurea). Если индометацин был неэффективен в стимуляции NK-клеток у пожилых животных, то эффективность эхинацеи не зависела от возраста организма. У здоровых людей приём внутрь в течение 5 дней 30 кап/сут настойки корня эхинацеи (Echinacin®) на 120 % увеличивает фагоцитарную активность *, которая медленно снижается после прекращения введения *. Тем не менее, использование эхинацеи более 5 суток подряд вызывает снижение её эффективности из-за избыточной стимуляции *. Поэтому максимальный термин её терапии – 2 недели *, после чего требуется, как минимум, 1 неделя на восстановление иммунной реакции *.
Дозировка сухого сырья составляет 3 г/сут. Вопрос растворителя для приготовления экстракта корня эхинацеи остаётся открытым.

Спиртовый раствор растения подавляет активность макрофагов *. Гексановый экстракт показывает ингибирование раковых клеток молочной железы (MCF-7). Водный раствор содержит полисахариды, которые стимулируют NK-клетки и увеличивают противоопухолевую и антиметастатическую активность циклофосфамида *; но одновременно он содержит также некоторые полифенолы, которые могут способствовать пролиферации и снижать терапевтический эффект доксорубицина *. Таким образом, вопрос эффективности применения эхинацеи при раке молочной железы окончательно не ясен.

Нигелла, она же Калинджи (Nigella sativum), благодаря содержащемуся в её семенах тимохинону (thymoquinone) усиливает цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и NK-клеток *. Кроме того, пероральное введение нелетучего масла калинджи (2 мл/кг) в течение 12 недель приводит in vivo к значительному уменьшению количества лейкоцитов и тромбоцитов *, а также к увеличению количества лимфоцитов *, моноцитов * и нейтрофилов *.

Внутрибрюшинные инъекции тимохинона (10 мг/кг) мышам с мышиным раком молочной железы (EMT6/P) приводили к регрессии опухоли на 27 %. А комбинирование тимохинона с пиперином (25 мг/кг) уменьшало у мышей объём существующей опухоли ещё больше – до 48 %. В контрольной группе за тот же период (14 дней) наблюдался рост объёма опухоли до 80 % *. Такая внутрибрюшинная дозировка тимохинона для мышей в 10 раз ниже летальной *.

Дозировка эфирного масла калинджи: 5 мл/сут (1 ч.л.) * * *. Дозировка нелетучего масла калинджи (эквивалентная человеку) перорально составляет 5-25 мл/сут (2 ст.л.) *, но никогда не более 175 мл/сут (3/4 стакана) *. Наибольшую биологическую ценность представляет масло, извлечённое сверхкритическим CO2-экстрагированием *.

Налтрексон – ингибитор опиоидного рецептора, увеличивает количество и активность NK-клеток * и активированных Т-лимфоцитов *. Для этого используют низкие дозы налтрексона (1,5-4,5 мг), которые составляют 1/10 и менее от обычной дозы, применяемой при лечении опиоидной зависимости. Принимаемые перед сном в течение не менее 2 месяцев, низкие дозы налтрексона оказывают, кроме иммуномодулирующего, также анальгетический и противовоспалительный эффекты. Более высокие дозы налтрексона не обеспечивают такого действия. Стоит заметить, что данный эффект налтрексона не проявляется при недостаточном уровне витамина D.

Чеснок (Allium sativum) и его активный компонент ахоен (ajoene). Двойное слепое исследование показало, что 500 мг/сут сухого экстракта состаренного чеснока, принимаемого в течение 6 месяцев, значительно увеличивает как количество клеток NK-клеток, так и их активность у пациентов с развитым раком *. Комбинация состаренного чеснока с низкими дозами налтрексона синергично усиливает активность NK-клеток *.
Для приготовления состаренного экстракта в домашних условиях в блендере смешивают 350 г зубчиков сырого чеснока с 250 мл 40 %-ного этилового спирта, затем полученная масса выдерживается в холодильнике в сосуде с закрытой крышкой в течение 5 дней и фильтруется; дальнейшее старение экстракта осуществляют при температуре -18 °С не более 6 месяцев *. Дозировка такого экстракта: от 15 мл/сут.

Элеутерококк (Eleutherococcus senticosus). Приём внутрь трижды в день 10 мл экстракта корня растения вызывает резкое увеличение числа и активности Т-лимфоцитов, преимущественно типа хелпера/индуктора, а также цитотоксических клеток и NK-клеток *.

Шалфей (Salvia Miltiorrhiza). В опытах на мышах шалфей, в дозировке 0,5 % от общей принимаемой пищи, ингибирует уровни IgE в сыворотке; и не влияет на производство антител. А в дозировке 2 % от общей принимаемой пищи, шалфей значительно улучшает защиту грызунов от патогенов, не вызывая пагубных последствий. Усиление защиты было связано со значительным увеличением числа периферических моноцитов и NK-клеток *.

Пероральная комбинация 20 мг/кг высушенного водного экстракта корня шалфея и 50 мг/кг полисахаропептида из Трутовика разноцветного (Coriolus versicolor), принимаемая на протяжении 6 месяцев, способствовала улучшению иммунной функции в послетерапийном периоде у пациентов с раком молочной железы. Это было достигнуто за счёт значительного повышения значения абсолютных показателей Т-хелперных лимфоцитов, отношения Т-хелпер:Т-супрессор, а также количества В-лимфоцитов в плазме *.

• В одном перекрёстном клиническом исследовании сравнивалось влияние обычного чая с настоем из пять аюрведических трав: Ашвагандха (Withania somnifera), Солодка голая (Glycyrrhzia glabra), Имбирь (Zingiber officinale), Базилик (Ocimum sanctum) и Кардамон (Elettaria cardamomum) в весовом соотношении 1:1:3:1:3. Общий вес сухой смеси в одной порции напитка составлял 2 грамма (4,5 г на 100 г воды), суточное потребление – 3 чашки напитка. Хотя обычный чай тоже повышал активность NK-клеток, в группе с аюрведическим чаем через 2 месяца приёма она была значительно выше *.

Метформин *, имидазол * * и ксантогумол * могут снижать производство VEGF в NK-клетках, и усиливать выработку ними перфорина. Левамизол – антигельминтное средство и иммуномодулятор, принимаемый в перерывах между курсами химиотерапии (150 мг/сут два дня в неделю подряд), демонстрировал более высокие показатели терапевтического ответа и выживаемости, чем контрольная группа *. Аналогичный результат левамизол давал при лучевой терапии *. Тем не менее, в 10 % случаев лечение левамизолом было связано с риском временного, хотя и обратимого, снижения уровня лейкоцитов *.

• Процент NK-клеток и/или их активность прямо связаны с концентрацией в сыворотке цинка, селена *, мелатонина *, а также витамина D *; по крайней мере, это касается пожилых людей, у которых их уровни обычно снижены. Комплексная добавка, содержащая цинк (элементарный цинк от 20 мг/сут), селен (100 мкг/сут) и витамин Е (200 мг/сут), помогает им укрепить иммунную функцию организма *.
В то же время сообщалось, что ацетилхолин *, эстрадиол *, тестостерон *, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) *, опиоиды * и каннабиоиды * наоборот, могут снижать цитотоксичность NK-клеток.

Другие иммуномодуляторы.

Кофермент Q10 усиливает синтез антител, макрофагов, повышает Т-клеточную активность, и в целом увеличивает срок выживаемости пациентов. Это должен быть натуральный убихинон (стабильный кетон), а не убихинол (химически нестабильный спирт). Сильный антиоксидант. Дозировка: 300-600 мг/сут.

• Комплекс, содержащий Рейши (Ganoderma lucidum), Кодонопсис (Codonopsis pilosula), Дудник китайский (Angelicae sinensis) и цитронеллол (citronellol) из Герани (Geranium), в клиническом исследовании значительно уменьшал у пациентов истощение лейкоцитов, нейтрофилов, CD4-лимфоцитов и клеток натуральных киллеров (NK), улучшая иммунную функцию организма и его способность бороться как с раком, так и с вторичными инфекциями *.

• Экстракты Рябины сибирской (Sorbus sibirica), Календулы лекарственной (Calendula officinalis) и Алтея лекарственного (Althaea officinalis) in vitro не уступают настойке Эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea) по силе стимуляции иммунного ответа *.

В исследованиях применялись также комбинации различных растений. Например, таких специй, как Мята (Mentha longifolia), Кумин (Cuminum cyminum), Нигелла (Nigella sativa) и Фенхель (Foeniculum vulgare). Этаноловый экстракт этой смеси способствует у животных увеличению фагоцитарного индекса, количества лейкоцитов и лимфоцитов, а также увеличению процентного содержания гранулоцитов *, однако дозировка экстракта, эквивалентная человеческой, составит 5 мг/сут, и в пересчёте на сырой вес исходного сырья непомерно высока.

В опытах на животных многие лекарственные растения демонстрировали возможности управления иммунитетом через различные механизмы * *. Иммуномодулирующие растения * способны подавлять рост раковых клеток молочной железы при помощи как врождённого иммунитета (макрофаги, натуральные киллеры, нейтрофилы, дендридные клетки), так и приобретённого иммунитета (лейкоциты, Т- и В-лимфоциты); особенно за счёт цитотоксических Т-клеток и клеток натуральных киллеров (NK-клеток). Они модулируют секрецию цитокинов, высвобождение гистамина, секрецию иммуноглобулина, экспрессию лимфоцитов, фагоцитоз и т.д.*.

Многие пищевые компоненты положительно влияют на нормализацию иммунной функции. Например, ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты, цинк, витамины D и E, а также пробиотики, спирулина (Spirulina platensis), чай, куркума и многие другие *.

Но не только химические вещества могут способствовать улучшению иммунной функции. Ежедневные неспешные двухчасовые лесные прогулки могут до 50 % увеличивать активность клеток NK * и экспрессию противораковых белков * *.

Ослабление противоопухолевой реакции иммунных клеток.

Иммунные клетки могут не только уничтожать злокачественную опухоль, но и наоборот, способствовать её развитию.

Поведение иммунных клеток зависит от условий, определяемых внешними сигналами. Так, в микроокружении воспалённой раны воспалительные сигналы ослабляют иммунную активность макрофагов. Некоторые иммуносупрессивные клетки также участвуют во временном сдерживании иммунной реакции. Снижение опасности быть уничтоженными позволяет нормальным клеткам активно делится, восстанавливая повреждённую ткань.

Аналогичное явление наблюдается в микроокружении опухоли, которая рассматривается организмом как хроническая рана. Однако здесь снижение иммунного надзора позволяет уклоняться от уничтожения и активно делиться уже раковым клеткам.

Неадекватное поведение иммунных клеток способствует развитию опухоли вместо её поражения. В период зарождения опухоли макрофаги создают воспалительную среду, которая способствует росту трансформирующихся клеток. По мере развития злокачественности опухоли, они могут стимулировать ангиогенез, усиливать инвазию и миграцию злокачественных клеток. В местах метастазирования одна субпопуляция макрофагов подготавливает местную ткань для приёма опухолевых клеток, а другая способствует их закреплению, выживанию и последующему росту *.

Таким образом, простое подстёгивание работы иммунных клеток не всегда может обеспечить адекватный иммунный ответ. Если исполнители не понимают поставленную задачу, то вместо слаженой команды они станут неорганизованной массой. А если они нацелены на другой результат, то увеличение их числа или повышение их активности может иметь эффект, противоположный желаемому *. Другими словами, нам скорее нужно правильное инструктирование иммунных клеток, чем разжигание их деятельности.

Модуляторы фенотипа макрофагов. Выделяют, как минимум, 6 различных фенотипов макрофагов, между которыми те могут переключаться *. Воспалительные сигналы (в основном, цитокины * *), присутствующие в месте травмы и воспаления, изменяют фенотип ассоциированных с опухолью макрофагов таким образом, что их противоопухолевая активность падает. С другой стороны, липополисахариды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) и антиоксиданты склоняют их к обратной модификации - от про-опухолевого фенотипа (М2) к противо-опухолевому (M1).

Бета-глюкан. Один из самых сильных натуральных иммуномодуляторов как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Содержится в оболочке зерновых (отруби), клеточных стенках грибов, пивных дрожжах. Дозировка: 200 мг/сут чистого бета-глюкана, что равноценно примерно 200 г/сут отрубей.

Из грибов можно выбирать самые доступные: Трутовик разноцветный (Coriolus versicolor), Чага берёзовая (Inonotus obliquus), Вёшенка обыкновенная (Pleurotus ostreatus), Шиитаке (Lentinus edodes) и Майтаке (Grifola frondosa). Дозировка: 2-3 ст.л./сут сухого грибного порошка (варить не менее 2 часов). В то время как водные растворы грибов повышают цитотоксическую активность клеток натуральных киллеров, спиртовые растворы тех же грибов могут угнетать их активность *. Это, в целом, касается большинства иммуномодуляторных растений *.

Кордицепс, помимо бета-глюкана, содержит уникальный набор других синергично действующих биоактивных веществ, которые увеличивают число клеток-убийц *. Дозировка: от 10 мл/сут жидкого кордицепса или 1,5-2 г/сут сухого порошка.

Интерферон-гамма (IFN-γ) * и интерферон-альфа (IFN-α) * являются необходимым элементом для реверсирования фенотипа M2-подобных макрофагов к M1-подобным. Интерферон-γ (100'000-500'000 МЕ/сут) и целекоксиб (200 мг/сут) как порознь, так и совместно, снижают соотношение макрофагов M2:M1 соответственно до 1,1:1 и 1,7:1 против 4,4:1 в контрольной группе мышей с привитым немелкоклеточным раком лёгких *.

EGCG in vitro значительно активирует miR-16 в опухолевых клетках, которая может переноситься экзосомами в TAM, препятствовать их накоплению, и подавлять их дифференцировку в M2-фенотип. Внутрибрюшинное введение EGCG (10 мг/кг) мышам с привитой опухолью молочной железы (4T1) вдвое тормозило у них рост объёма опухоли *.

Куркумин подавляет метастатический рак молочной железы у мышей, улучшая баланс макрофагов M1:M2 в микроокружении опухоли *. Добавка куркумина в рацион мышей вызывает уменьшение объёма привитой опухоли молочной железы по сравнению с контролем * *.

Байкалеин (внутрь 50 мг/кг через день) может регулировать у мышей поляризацию M2 в привитых опухолях молочной железы (MDA-MB-231 и MCF-7), а также ослаблять производство TGF-β1 *.
К сожалению, о клинических исследований всех этих действующих веществ в отношении модификации фенотипов макрофагов не сообщалось.

Ещё одна стратегия – подавление митохондриального дыхания, которое блокирует фенотип М2, и приводит макрофаги в состояние М1, в то время как усиление окислительного метаболизма в макрофаге M1 усиливает фенотип M2 *.

Метформин, известный митохондриальный ингибитор, склоняет макрофаги к М2-фенотипу, увеличивая в опухоли соотношение М1:М2 * *, а также снижает в ткани соотношение нейтрофилов к лимфоцитам через 8-16 месяцев приёма *. Эквивалентная человеческая доза, расчитанная по результатам опытов на животных, составляет 1'500 мг/сут, что соответствует дозировке, назначаемой при лечении диабета II типа средней тяжести *.

Модуляторы регуляторных Т-клеток. Treg клетки (подгруппа CD4+ T-клеток) экспрессируют ряд белков, сдерживающих активность нейтрофилов и макрофагов *. Хотя это свойство Treg-клеток положительно влияет на аутоиммунную функцию, оно позволяет опухоли уклоняться от своего обнаружения * *. Поэтому можно предположить, что снижение количества или активности Treg может усилить противоопухолевый иммунитет и, вероятно, обеспечит лучший результат лечения.

Регуляторные Т-клетки подавляют иммунные функции посредством различных механизмов, таких как молекулы иммунной контрольной точки (CTLA-4), а также посредством истощения IL-2, выработка иммуносупрессивных цитокинов и иммуносупрессивных метаболитов *. Антагонисты CTLA-4, такие как ипилимумаб (ipilimumab), в сочетании с химиотерапией, улучшают выживаемость у пациентов с метастатической прогрессирующей меланомой *. Антагонисты CCR4, такие как могамулизумаб (mogamulizumab), значительно снижает количество клеток Treg в периферической крови у пациентов с поздними стадиями или рецидивирующими твёрдыми опухолями *.

К сожалению, большинство известных на сегодня методов лечения не способны избирательно истощать или ингибировать Treg-клетки. Незначительным эффектом снижения Treg-клеток обладает спирулина (1'500 мг экстракта в течение 6 недель) *.

Иммунносупрессивные миелоидные клетки (iMC). Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) вызывает дифференцировку iMC в макрофаги и коррелирует с усилением противоопухолевого иммунитета на мышиных моделях *. В клинических исследованиях добавление ATRA к стандартной химиотерапии улучшало прогноз для пациентов с запущенным немелкоклеточным раком лёгкого *.

 Читать дальше